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Modélisation conjointe de la trajectoire de qualité de vie relative à la santé et du temps de « dropout » pour la prise en compte des données manquantes monotones potentiellement informatives : application aux données de l’essai clinique ACCORD 17 - 19/04/19

Doi : 10.1016/j.respe.2019.03.009 
B. Cuer a, b, , C. Mollevi a, b, T. Conroy c, B. Juzyna d, S. Gourgou a, C. Touraine a
a Institut du cancer de Montpellier, Biométrie, Montpellier, France 
b IRCM, Inserm, Montpellier, France 
c Institut de cancérologie de Lorraine, Département d’oncologie médicale, Nancy, France 
d Unicancer, R&D, Paris, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

La qualité de vie relative à la santé (QdV) est un critère majeur des essais cliniques en oncologie. Elle est évaluée directement par les patients par le biais de questionnaires administrés à différentes visites au cours de la prise en charge. Pour diverses raisons, les patients peuvent ne pas répondre à certains items ou à l’ensemble du questionnaire. Les données manquantes (DMs) peuvent être manquantes de façon intermittente ou monotone, ce dernier cas pouvant être assimilé à une sortie d’étude (« dropout »). Une des problématiques dans l’analyse longitudinale de la QdV est la prise en compte des DMs potentiellement informatives de type dropout. L’objectif est de modéliser conjointement la QdV et le temps jusqu’à « dropout » en vue de proposer des estimations non biaisées des paramètres caractérisant les trajectoires de QdV sur les données de l’essai clinique randomisé ACCORD 17.

Méthodes

Nous avons utilisé un modèle conjoint qui se décompose en deux sous-modèles : un modèle linéaire mixte (LMM) à « intercept » et pente aléatoires pour les trajectoires de QdV et un modèle de survie pour le temps jusqu’à « dropout ». L’association entre la trajectoire de QdV et le temps de « dropout » a été prise en compte en incluant une fonction des effets aléatoires issue du sous-LMM en tant que variable explicative du sous-modèle de survie et en estimant conjointement les paramètres des deux sous-modèles. La modélisation conjointe sera illustrée sur l’essai ACCORD 17 qui a inclus 267 patients traités par radiochimiothérapie avec FOLFOX ou 5-fluorouracile-cisplatine (FC) pour un cancer de l’œsophage localement avancé. La QdV a été évaluée par le questionnaire EORTC QLQ-C30 à l’inclusion, à la fin de la radiothérapie, à 10 et 15 semaines, puis à 6, 12, 24 et 36 mois. Seules les dimensions retenues comme critère secondaire : statut global de santé (QL2), fonction physique (PF2), symptômes de fatigue (FA) et de douleur (PA) ont été analysées.

Résultats

Le nombre de questionnaires complétés décroît au cours du temps de 119/134 (89 %) et 120/133 (90 %) à l’inclusion à 5/67 (7 %) et 7/68 (10 %) à 36 mois dans les bras FOLFOX et FC, respectivement. En tenant compte de la QdV courante pour expliquer le risque de dropout, les estimations des modèles conjoints confirment l’amélioration de la QdV pour la dimension QL2 (p=0,013) et la détérioration pour la dimension PA (p<0,001) dans les deux bras de traitement, déjà mises en évidence par le LMM seul. En outre, le modèle conjoint montre que la QdV est plus détériorée dans le bras FOLFOX par rapport au bras FC pour la dimension PA. Le modèle conjoint montre également une détérioration de la QdV dans les deux bras de traitement pour la dimension PF2 (p=0,050), non détectée avec le LMM seul. Le coefficient d’association est significatif (p=0,006) : la diminution de 10 points du score de QdV pour la dimension PF2 augmente de 1,15 fois le risque de dropout.

Conclusion

Les méthodes basées sur la vraisemblance telles que les LMMs produisent des estimations non biaisées et induisent seulement une perte de puissance statistique lorsque le dropout est ignorable. Lorsqu’il est informatif, les modèles conjoints, en tenant compte du temps de la survenue du « dropout » dans l’estimation des paramètres caractérisant la trajectoire de QdV, constituent une alternative intéressante. La modélisation conjointe pourrait être réalisée en guise d’analyse de sensibilité pour confirmer ou infirmer les résultats des LMMs habituellement utilisés.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Qualité de vie relative à la santé, Modèle conjoint, Essai clinique, Données manquantes, Dropout


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