OLA-TMZ-RTE-01 (PHRC-K15-135, Clinicaltrial NCT03212742), en cours de recrutement, est un essai de Phase I/IIa dont l’objectif est de déterminer la dose optimale puis l’efficacité de l’association de l’olaparib au protocole Stupp (six semaines de témozolomide et radiothérapie, suivi, après quatre semaines de pause, de six cycles de témozolomide en traitement de maintenance), chez les patients atteints d’un gliome de haut grade non résécable. Il repose sur deux designs innovants, la « Time-to-event Continual Reassessment Method » (Tite-CRM) et le design de Case & Morgan. Nous présentons ces designs et les difficultés rencontrées par leur mise en œuvre dans l’essai.

La Phase I se scinde en deux escalades de dose successives (pendant la radiothérapie puis la période de maintenance), chacune selon une Tite-CRM [1Cheung Y.K., et al. Sequential designs for phase I clinical trials with late-onset toxicities Biometrics 2000 ;  56 (4) : 1177-1182 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette méthode permet d’inclure les patients sans attendre un délai fixé d’observation des toxicités en leur attribuant un poids proportionnel au délai d’apparition de l’événement, pour guider l’escalade de dose. L’efficacité, en termes de survie, de la dose d’olaparib définie lors de la Phase I sera évaluée en utilisant un design de Case & Morgan en deux étapes [2Case L.D., et al. Design of Phase II cancer trials evaluating survival probabilities BMC Med Res Methodol 2003 ;  3 (1) : 6

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce design donne la possibilité de poursuivre l’inclusion pendant l’analyse intermédiaire.

Chez les patients à espérance de vie limitée, la Tite-CRM autorise une escalade de dose plus rapide qu’un design de type CRM ou 3+3, permettant de faire bénéficier plus vite d’un traitement novateur. Les contraintes de sécurité liées à la dose administrée restent néanmoins primordiales, que ce soit pour des toxicités à court ou à plus long terme. Le rythme d’inclusion se définit au fur et à mesure des observations en utilisant les propriétés mathématiques du design qui permettent une inclusion au jour le jour, tout en s’accordant un temps d’observation acceptable entre chaque inclusion, en partie guidé par la période définie d’observation des TDL (toxicités dose-limitantes). Mais comment définir ce rythme ? Combien de patients observer ? Et comment gérer de façon efficace le processus d’inclusion dans le cadre d’une étude multicentrique ? Telles sont les questions auxquelles nous avons été confrontés par l’utilisation de la Tite-CRM. Les designs classiques d’essais de Phase II, tels que Simon ou Fleming, sont conçus pour répondre à une problématique d’efficacité lorsque la variable d’intérêt est binaire, généralement la réponse au traitement, en se basant sur le fait que sa loi est binomiale. Lorsque l’efficacité est mesurée par un taux de survie, cette propriété ne tient plus. Le design de Case & Morgan répond alors à cette problématique, dans lequel le taux de survie est évalué par l’estimateur de Nelson–Aalen. Les règles de décisions sont accompagnées d’un test statistique, rendant l’utilisation et l’interprétation de ce design moins intuitives.

Au-delà des nombreux avantages que confèrent les deux méthodologies, elles suscitent de nombreuses questions, que ce soit dès la conception de l’étude ou pendant son déroulement. Ces limites peuvent générer un frein à leur développement, ce qui peut expliquer qu’elles soient encore peu utilisées dans les essais cliniques.