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Une approche bayésienne de non-infériorité, utilisant des marges élicitées chez des experts, comme aide à la décision lors du monitoring d’événements secondaires rares - 19/04/19

Doi : 10.1016/j.respe.2019.03.035 
C. Aupiais a, b, c, , M. Ursino a, d, S. Thomas c, e, f, O. Baud g, h, i, S. Zohar a, C. Alberti b, c, d
a Inserm, U1138, Équipe 22, centre de recherche des Cordeliers, Paris, France 
b Inserm, U1123, ECEVE, Paris, France 
c Université Paris Diderot, Site Villemin, Paris, France 
d Assistance publique-hôpitaux de Paris, hôpital Robert-Debré, unité d’épidémiologie clinique, CIC-EC 1426, Paris, France 
e Assistance publique-hôpitaux de Paris, hôpital Robert-Debré, service de gynécologie obstétrique, Paris, France 
f Inserm, U1153, epidemiology and biostatistics, Sorbonne Paris Cité, Research center, obstetrical, perinatal and pediatric epidemiology tea, Paris, France 
g Assistance publique-hopitaux de Paris, hôpital Robert-Debré, service de néonatologie, Paris, France 
h Inserm, U 1141, Paris, France 
i Hôpitaux universitaires de Genève, service de néonatologie, Genève, Suisse 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Les essais de non-infériorité (NI) sont de plus en plus utilisés lorsque l’on souhaite démontrer qu’un nouveau traitement - dont le bénéfice potentiel réside dans son coût, sa facilité d’utilisation et/ou sa tolérance - est aussi efficace qu’un traitement standard. Un des enjeux méthodologiques est la détermination de la marge de NI, qui doit idéalement faire intervenir les données historiques comparant le traitement standard au placebo. Le manque de données historiques implique parfois de définir ces marges en ne se basant que sur des considérations cliniques. Les essais cliniques de NI comme de supériorité se heurtent parfois au manque de puissance nécessaire pour obtenir des conclusions valides quant aux critères secondaires. Néanmoins, il serait souhaitable pour les décideurs et investigateurs de ne pas avoir à attendre les méta-analyses d’essais cliniques pour avoir des informations sur la sécurité d’une nouvelle intervention. De telles informations de sécurité peuvent être également requises lors des analyses intermédiaires d’un essai. L’objectif de ce travail est de développer une méthodologie séquentielle bayésienne de NI, incorporant des marges basées sur une élicitation d’experts, afin de monitorer des évènements binaires rares.

Méthodes

Notre méthode a été développée en prenant comme illustration un essai de NI réalisé chez des femmes enceintes à risque d’accouchement prématuré (essai BETADOSE, NCT02897076). Les objectifs secondaires de cet essai incluent de monitorer, à chaque analyse intermédiaire, la survenue de quatre évènements graves chez les nouveau-nés prématurés. La méthodologie repose sur la construction d’un critère Bayésien de NI pour ces évènements, critère définissant à chaque analyse intermédiaire des seuils d’arrêt pour excès inacceptable d’évènement dans le bras expérimental. Ce critère Bayésien intègre des marges de NI construites à partir des Résultats d’une élicitation d’expert, sous forme de mixtures de lois Beta, afin de prendre en compte la variabilité intra-experts. Une analyse de sensibilité a évalué plusieurs lois a priori - non-informatives et informatives - et plusieurs seuils d’arrêt. Les paramètres sélectionnés doivent permettre de maintenir à des niveaux acceptables les taux de mauvaises conclusions, i.e. les essais qui concluent faussement à une différence inacceptable et vice-versa.

Résultats

L’opinion de 44 experts a pu être élicitée. Les taux acceptables de mauvaises conclusions ont été fixés selon la sévérité relative de chacun des évènements. Des seuils propres de décision ont été appliqué à chaque évènement, permettant de prendre en compte leurs différences de prévalence, de marges de NI et de sévérité. Les paramètres finaux de notre règle de décision donnaient des taux acceptables de mauvaise conclusion. L’application de la règle de décision à un set de données simulant l’essai clinique illustre une situation où le critère bayésien de décision suggère d’arrêter l’essai à la sixième analyse intermédiaire pour surcroît inacceptable d’un évènement.

Conclusion

Motivés par le désir de conduire des essais cliniques de non-infériorité dans des situations où les données historiques manquent et dans le cas où certains événements secondaires rares mais graves doivent être surveillés, nous proposons une méthodologie bayésienne de NI permettant de ne pas utiliser des marges de NI arbitraires et d’aider à prendre la décision à chaque analyse intermédiaire.

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