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NADPH oxidase 1/4 inhibition attenuates the portal hypertensive syndrome via modulation of mesenteric angiogenesis and arterial hyporeactivity in rats - 18/06/19

Doi : 10.1016/j.clinre.2018.10.004 
Wensheng Deng a, 1, Ming Duan c, 1, Binbin Qian b, Yiming Zhu b, Jiayun Lin b, Lei Zheng b, Chihao Zhang b, Xiaoliang Qi b, , Meng Luo b,
a Department of Liver surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, PR China 
b Department of General Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 201999, PR China 
c Department of General Surgery, Jinling Hospital, School of Medicine, Nanjing University, Nanjing 210002, PR China 

Corresponding authors.

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Highlights

Inhibition of NADPH oxidase 1/4(NOX1/4) attenuates hyperdynamic circulation and reduces the degree of portal-systemic shunting in PHT.
Inhibition of NOX1/4 enhances vascular contractility to vasoconstrictor of mesenteric arteries and inhibits VEGF-induced splanchnic angiogenesis.
Pharmacological inhibition of NOX1/4 activity may be an alternative treatment for PHT-related complications.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Aim

NADPH oxidase (NOX)-derived reactive oxygen species (ROS) plays key roles in the development of portal hypertension (PHT) and represents a potential therapeutic method. The objective of this study was to investigate whether pharmacological inhibition of NADPH oxidase activity could ameliorate PHT in rats.

Method

PHT model was established by partial portal vein ligation (PPVL). Rats were treated with 30 mg/kg GKT137831 (the most specific Nox1/4 inhibitor) or vehicle daily by gavage for 14 days beginning at the day of PPVL or sham operation (SO). Hemodynamics, severity of portal-systemic shunting, vascular contractility, vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGFR-2, CD31, AKT, phospho-AKT (p-AKT, at Ser473), endothelial nitric oxide synthase (eNOS), and phospho-eNOS (p-eNOS, at Ser1177) expressions were evaluated. Nitric oxide (NO) production and oxidative stress in mesenteric arteries, and hydrogen peroxide (H2O2) in both mesenteric tissues and arteries were measured.

Result

Inhibition of NOX1/4 with GKT137831 significantly decreased cardiac index, increased portal flow resistance, reduced portal pressure (PP), portal blood flow, mesenteric angiogenesis and portal-systemic shunting (PSS) in PPVL rats. GKT137831 reduced the production of H2O2, down regulated mesenteric angiogenesis markers (CD31, vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGFR-2 expression. Compared with controls), the mesenteric artery contraction to norepinephrine (NE) was impaired in PPVL rats, which was reversed by exposure to GKT137831. In addition, GKT137831 markedly decrease NADPH oxidase activity and ROS production in mesenteric arteries, and reduced NO production by decreasing the level of phosphor-AKT and eNOS.

Conclusion

Inhibition of NOX1/4 decreased PP, ameliorated hyperdynamic circulation, mesenteric angiogenesis and arterial hyporesonse in portal hypertensive rats. Pharmacological inhibition of NOX1/4 activity may be a potential treatment for PHT-related complications.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Angiogenesis, Portal hypertension, NADPH oxidase, VEGF, Nitric oxide


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Vol 43 - N° 3

P. 255-265 - juin 2019 Retour au numéro
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