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Hypersensibilité à la dacarbazine chez les malades traités pour mélanome métastatique - 26/03/08

Doi : AD-02-2006-133-2-0151-9638-101019-200517472 

A. Levy [1],

P. Guitera [1],

D. Kerob [2],

L. Ollivaud [1],

A. Archimbaud [1],

L. Dubertret [1],

N. Basset-Seguin [1]

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Résumé

Introduction

La dacarbazine (DTIC), chimiothérapie de référence dans le mélanome métastatique sans localisation cérébrale, est habituellement bien tolérée. L'effet secondaire le plus sévère, décrit dans la littérature, est le syndrome d'hypersensibilité, avec atteinte hépatique pouvant conduire au décès du malade.

Malades et méthodes

Il s'agissait d'une étude rétrospective de la prévalence des manifestations d'hypersensibilité parmi les malades traités par DTIC pour un mélanome métastatique entre le 01/11/2002 au 31/10/2003. Le diagnostic d'hypersensibilité était posé devant l'apparition au décours d'une cure d'une fièvre associée à une hyperéosinophilie (> 500/mm3), avec ou sans perturbations du bilan hépatique (enzymes hépatiques supérieures à deux fois le taux préthérapeutique). Les caractéristiques cliniques des manifestations d'hypersensibilité, les modalités d'administration du DTIC, le nombre de cures et la tolérance clinique et biologique ont été étudiés.

Résultats

Vingt malades ont été traités par DTIC dont 11 femmes et 9 hommes, d'âge moyen 58,6 ans (22-82 ans). Les métastases étaient multiples chez tous les malades. Le DTIC a été administré en première intention chez 19 malades, en 4 jours chez 10 malades et en une journée chez les 10 autres, selon leur état général. Cinq malades ont eu des manifestations d'hypersensibilité et dans tous ces cas le DTIC avait été administré sur 4 jours. Pour 3 malades, cette hypersensibilité s'est manifestée par une fièvre et une hyperéosinophilie avec un bilan hépatique normal, à J3 de la deuxième cure. Pour 2 patients, le traitement a été arrêté pour inefficacité après ces 2 cures. Pour le troisième, 4 cures ont été réalisées avec une récidive des symptômes, qui ont été contrôlés lors de la cinquième cure par corticoïdes et antihistaminiques, administrés 15 minutes avant le début du traitement. Deux malades ont eu une atteinte majeure (mettant en jeu le pronostic vital) avec fièvre, hyperéosinophilie, atteinte hépatique (cytolyse et cholestase), puis aplasie médullaire retardée, dès la première cure pour l'un et à la deuxième pour l'autre. Un myélogramme a été réalisé chez un malade mettant en évidence un blocage médullaire au stade de promyélocytes en faveur d'une étiologie iatrogène. Le traitement par DTIC a été arrêté. L'ensemble des manifestations a régressé sous traitement symptomatique.

Discussion

Les manifestations d'hypersensibilité au cours du traitement par DTIC ne semblent pas rares puisqu'elles ont été observées chez 20 % de nos malades. Leur apparition semble indépendante de la dose journalière et précoce (au cours des deux premières cures). Pour la première fois, nous décrivons 2 cas d'aplasie médullaire, associés à une hypersensibilité. La toxicité hématologique du DTIC décrite dans les études de phase I de la littérature est modérée, n'atteignant que très rarement les hématies, et volontiers observée pour des doses supérieures à celle utilisée dans le mélanome métastatique. Les données du myélogramme, l'existence d'une anémie et l'évolution de cette aplasie parallèlement aux autres signes d'hypersensibilité nous incitent à l'intégrer dans ce syndrome.

Conclusion

La surveillance biologique intercure (numération formule sanguine et examens biologiques hépatiques) est donc justifiée, particulièrement après les deux premières cures de DTIC. Devant une fièvre avec hyperéosinophilie isolée, le traitement peut être poursuivi, associé à un traitement symptomatique. En revanche, en cas d'atteinte hépatique, le traitement doit impérativement être arrêté devant le risque de complications majeures avec mise en jeu du pronostic vital.

Abstract

Hypersensitivity to dacarbazine in patients with metastatic malignant melanoma.

Background

Dacarbazine (DTIC) is the first-line chemotherapy for metastatic malignant melanoma without cerebral metastasis. Its clinical and hematological safety is usually good. Hypersensitivity in hepatic failure patients is the most serious side effect described.

Patients and methods

This was a retrospective study of the prevalence of hypersensitivity in patients treated with DTIC for metastatic melanoma between 11/01/2002 and 10/31/2003. Hypersensitivity was diagnosed in the event of fever, hypereosinophilia (> 500/mm3) with or without liver dysfunction (> twice pre-therapeutic values). Clinical data, DTIC administration modalities, number of courses and clinical and laboratory safety data were recorded.

Results

Twenty patients were included, 11 women and 9 men of median age 58.6 years (22-82 years) with multiple metastases in all cases. DTIC was the first-line treatment for 19 patients, being administered for 4 days to 10 patients and for 1 day to the other 10 patients, depending on their overall health status. Five hypersensitivity-like manifestations were observed, all in the 4-day treatment group. In 3 patients, fever and hypereosinophilia were seen without liver dysfunction at D3 of the second course of treatment. In 2 patients, treatment was stopped after the second course because of disease progression. In the third patient, 4 courses were given with recurrence of symptoms, although the latter were controlled during the fifth course with corticosteroids and antihistamines given 15 minutes before the start of treatment. Two patients experienced severe forms of hypersensitivity with fever, hypereosinophilia, liver dysfunction (cytolysis and cholestasis) and delayed medullar aplasia, after the first and second course respectively. In one patient, bone marrow examination showed a block at the promyelocytic stage consistent with a toxic etiology. Treatment with DTIC was stopped, and all signs regressed with symptomatic treatment.

Discussion

Hypersensitivity with DTIC seems to be frequent, being observed in 20% of our patients, with early onset (after the first or second course) and absence of dose-dependence. We describe for the first time two cases of medullar aplasia occurring in association with DTIC hypersensitivity. During phase I studies, the hematologic toxicity of DTIC was moderate, rarely affecting red cells, and was observed with higher doses than those used in metastatic malignant melanoma. We suggest that this aplasia forms part of the signs of hypersensitivity because of the bone marrow morphology, the existence of anemia and concomitant resolution with all the others signs of hypersensitivity.

Conclusion

Laboratory monitoring (NFS, liver enzymes) is thus justified, particularly after the first and second courses of DTIC. In case of fever and hypereosinophilia without liver dysfunction, DTIC may be continued together with symptomatic treatment. In the event of hepatic dysfunction, and of course severe hematological disorders, potentially fatal complications can occur and treatment must be stopped.


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