La maladie de Darier est une génodermatose héréditaire autosomique dominante, caractérisée par la présence de papules hyperkératosiques des régions séborrhéiques et de rhagades des plis. Les traitements classiques sont d'efficacité limitée et incitent à l'utilisation de traitements alternatifs. C'est le cas du 5-fluorouracil topique (Efudix^®), employé jusqu'alors dans des cas de kératoses préépithéliomateuses.

Un homme de 55 ans atteint d'une forme sévère de maladie de Darier, résistante depuis plus de vingt ans aux thérapeutiques classiques a été traité par 5-fluorouracil topique. La crème a été appliquée à la concentration de 1 p. 100, 1 jour sur 2 pendant 5 mois, en alternance avec des applications de clobétasol pour en faciliter la tolérance. Après un mois de traitement, une quasi-disparition de la composante hyperkératosique des lésions du visage et du décolleté était observée. Cette amélioration spectaculaire persistait 2 mois après l'arrêt des applications de 5-fluorouracil. Aucun effet indésirable local ou systémique n'a été observé jusqu'à présent.

La maladie de Darier est liée à des mutations du gène ATP2A2 codant pour une pompe calcique SERCA2 du réticulum endoplasmique, la rendant non fonctionnelle par diminution de son affinité pour le calcium et l'ATP, et par blocage de processus de phosphorylations-déphosphorylations. Nous formulons une nouvelle hypothèse concernant le mécanisme d'action du 5-fluorouracil. Cette molécule normaliserait le taux de calcium intracytoplasmique et par conséquent rétablirait une maturation orthokératosique des cellules épidermiques. En effet, de par son mode d'activation, cette prodrogue est capable de suppléer aux mécanismes défaillants de phosphorylations-déphosphorylations de l'ATP nécessaire à l'activité de la pompe, en libérant des acides phosphoriques. Le 5-fluorouracil topique apparaît comme une alternative thérapeutique. Les éventuels effets indésirables et la posologie seront à préciser lors d'études prospectives effectuées sur une population plus large.

Darier's disease is an inherited genodermatosis with autosomal dominant transmission characterized by hyperkeratotic papules of seborrheic regions in the axillae, groin or submammary skin in women. Current therapeutic alternatives are poor, encouraging recourse to alternatives treatments such as topical 5-fluorouracil (Efudix^®) used until now for pre-epitheliomatous keratosis.

A 55-year-old man presenting severe Darier's disease refractory to therapy for more than twenty years was treated with topical 5-fluorouracil. The cream was applied at a concentration of 1% every second day for five months, alternating with clobetasol ointment in order to improve tolerability. After one month of treatment, clinical signs of hyperkeratosis had virtually disappeared from the patient's face and neck. This dramatic improvement persisted for 2 months after the end of the treatment with 5-fluorouracil. No local or systemic side-effects have been observed to date.

Darier's disease is caused by mutations of the ATP2A2 gene, which codes for the SERCA2 endoplasmic reticulum calcium pump. This pump is rendered non-functional through decreased ATP and calcium affinity and blockade of phosphorylation-dephosphorylation. We propose a new hypothesis according to which the action of 5-fluorouracil results from restoration of normal intracytoplasmic calcium concentrations, leading to renewed keratinization. Thanks to its mode of activation, this prodrug can compensate for failure of the ATP phosphorylation-dephosphorylation mechanisms necessary for calcium pump activity by releasing phosphoric acids. Thus, topical 5-fluorouracil appears to constitute an effective alternative therapy. Long-term studies in a larger population are needed to clarify the optimal dosage and identify potential side effects.