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Pharmacogénétique des médicaments immunosuppresseurs - 27/03/08

Doi : APF-11-2007-65-6-0003-4509-101019-200704840 

P. Marquet [1 et 2],

N. Djebli [1 et 2],

N. Picard [1 et 2]

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Résumé

Le domaine de la transplantation d’organe est caractérisé par l’utilisation de combinaisons variables de médicaments immunosuppresseurs présentant des interactions entre eux, et par la superposition de 2 génomes, celui du greffon et celui du receveur, pouvant intervenir dans la pharmacogénétique de ces médicaments. Cet article fait le point de la littérature sur l’impact des polymorphismes génétiques des enzymes du métabolisme, des transporteurs d’efflux et des cibles thérapeutiques des principaux médicaments immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycophénolate) sur les relations dose-concentration et concentration-effet de ces médicaments. Les polymorphismes des enzymes du métabolisme ont des effets significatifs sur la pharmacocinétique de tous ces médicaments, mais les études de validation cliniques de l’individualisation du traitement sur la base de ces différences génétiques font encore défaut. Il est à noter que l’influence du génome du donneur a rarement été étudiée et a s’est révélée significative chez des transplantés hépatiques. L’influence des polymorphismes des protéines de transport, en particulier de la P-glycoprotéine et de MRP2 est plus controversée. Quant aux polymorphismes des cibles, soit ils ne sont pas connus (calcineurine, mTOR), soit leur influence n’a fait l’objet que de quelques études préliminaires (IMPDH2). La pharmacogénétique des immunosuppresseurs est donc encore un vaste champ d’investigation et de progrès thérapeutique potentiel.

Abstract

Pharmacogenetics and immunosuppressor drugs: impact and clinical interest in tranplantation.

The domain of solid organ transplantation is characterized by the use of variable drug combinations with drug-drug interactions, and the presence of two genomes, that of the transplanted organ and that of the receiver, which can be involved in the pharmacogenetics of these drugs. This paper is a literature review of the impact of the genetic polymorphisms of the metabolic enzymes, efflux transporters and therapeutic targets of the main immunosuppressive drugs (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus and mycophenolate) on the dose-concentration and concentration-effect relationships of these drugs. The polymorphisms of metabolic enzymes have significant effects on the pharmacokinetics of all these drugs, but the clinical trials for validating treatment individualization based on these genetic differences are still lacking. It should be noted that the influence of the donor’s genome has seldom been studied and has been found to be significant in liver transplant recipients. The influence of efflux transporter genes polymorphisms, in particular of P-glycoprotein and MPR2, is controversial. As for the polymorphisms of the drug targets genes, either they have not been reported (calcineurin, mTOR), or their influence has only been the subject of a few preliminary studies (IMPDH2). The pharmacogenetics of immunosuppressants is thus still an open field for investigations and potential therapeutic progress.


Mots clés : Cytochromes P450 , UGT , Transporteurs d’efflux , Transplantation

Keywords: Cytochromes P450 , UGT , Efflux transporters , Transplantation


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Vol 65 - N° 6

P. 382-389 - novembre 2007 Retour au numéro
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