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Metformin inhibited Nod-like receptor protein 3 inflammasomes activation and suppressed diabetes-accelerated atherosclerosis in apoE?/? mice - 01/10/19

Doi : 10.1016/j.biopha.2019.109410 
Ge Tang a, Fengqi Duan a, Weixuan Li a, Yiqin Wang a, Cheng Zeng a, Jia Hu a, Hongyu Li b, Xuanhong Zhang b, Yanming Chen c, d, , Hongmei Tan a, b,
a Department of Pathophysiology, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China 
b Laboratory Animal Center, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China 
c Department of Endocrinology, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China 
d Guangdong Provincial Key Laboratory of Diabetology, Guangzhou, 510630, China 

Corresponding author at: Department of Pathophysiology, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China.Department of PathophysiologyZhongshan School of MedicineSun Yat-sen UniversityGuangzhou510080China⁎⁎Corresponding author at: Department of Endocrinology, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, ChinaDepartment of EndocrinologyThe Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityGuangzhou510630 China

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Highlights

Metformin inhibits high glucose-induced NLRP3 inflammasome activation and attenuated diabetes-accelerated atherosclerosis.
The inhibitory effect of metformin on NLRP3 inflammasomes activation is independent of glucose level.
Metformin inhibits NLRP3 inflammasomes activation at least partially through AMPK signaling pathway.
The regulation of Trx1/TXNIP complex may also play an important role in metformin’s anti-inflammatory effect

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Abstract

Aims

The present study aimed to investigate the effect of metformin on diabetes-accelerated atherosclerosis and whether Nod-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome is a target for metformin.

Materials and methods

ApoE/− male mice were divided randomly into control, streptozocin-induced diabetes mellitus and metformin groups. Metabolic parameters, atherosclerotic lesion, activation of NLRP3 inflammasomes and related signaling pathways were detected. THP-1-differentiated macrophages were used in in vitro experiments.

Results

Compared with control mice, increased plasma lipids and proinflammatory interleukin-1β, aggravated macrophage infiltration into the atherosclerotic lesion, and accelerated development of atherosclerosis were observed in diabetic mice, which were associated with the activation of NLRP3 inflammasomes and dysregulation of thioredoxin-1 and thioredoxin-interacting protein. Treatment with metformin alleviated diabetes-induced metabolic disorders and atherosclerosis, as well as NLRP3 inflammasomes activation and dysregulation of thioredoxin-1/thioredoxin-interacting protein. In vitro experiments showed that high glucose induced the accumulation of reactive oxygen species and activated NLRP3 inflammasomes, which was significantly suppressed by treatment with metformin or antioxidant N-acetyl-L-cysteine. Moreover, Compound C, an inhibitor of adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase (AMPK), blocked the anti-inflammatory effect of metformin, indicating that metformin inhibited high glucose-induced NLRP3 inflammasomes activation through AMPK activation. Moreover, high glucose decreased thioredoxin-1 expression and increased thioredoxin-interacting protein expression, which was also reversed by metformin.

Conclusions

Metformin inhibited NLRP3 inflammasomes activation and suppressed diabetes-accelerated atherosclerosis in apoE−/− mice, which at least partially through activation of AMPK and regulation of thioredoxin-1/thioredoxin-interacting protein.

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Keywords : Atherosclerosis, Metformin, NLRP3 inflammasomes


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Vol 119

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