Bien que la neurofibromatose de type 1 (NF1) soit une maladie mendélienne à pénétrance complète, son expression est extrêmement variable y compris au sein d’une même famille. Le rôle mineur du gène NF1 lui-même a été confirmé par l’absence de corrélation génotype-phénotype, excepté pour quelques rares mutations. La preuve de l’implication de modificateurs génétiques dans la variabilité d’expression de la NF1 a été apportée par les modèles animaux et les corrélations entre apparentés. Nous présentons ici les résultats de la première étude d’association génome entier (GWAS) pour la NF1, réalisée en collaboration avec le réseau NF-France.

Une cohorte française constituée de 2002 à 2013 a inclus plus de 1500 patients atteints de NF1 et a été génotypée avec la puce Illumina OmniExpressExome. La caractérisation de la mutation NF1 dans l’ensemble de la cohorte a permis l’exclusion de patients porteurs de mutations associées à une corrélation génotype-phénotype connue. Après contrôle qualité des données génétiques et phénotypiques et imputation des génotypes manquants, ce sont les données de plus de 7 millions de variants chez 1333 patients (918 dans l’échantillon de découverte (ED) et 415 dans l’échantillon de réplication (ER)) qui ont été inclus dans la GWAS. Les tests d’association avec les trois phénotypes cliniques majeurs de la NF1 (neurofibromes cutanés, sous-cutanés et plexiformes) ont été réalisés avec un modèle à effets mixtes, en considérant l’âge, le sexe, la nature héritée ou de novo de la mutation NF1 et le type de mutation NF1 (tronquante/faux-sens/entraînant une modification de l’épissage) comme effets fixes, et en intégrant la matrice génomique d’apparentement pour corriger les biais dus à la présence d’une structure de population.

Seul le trait des neurofibromes plexiformes présente un signal d’association dépassant le seuil de signification statistique à l’échelle du génome (p<5,10⁻⁸) dans l’ED. Une cartographie d’eQTL et d’interactions chromatiniennes de la région génomique à risque (9q21,33) pointe un gène impliqué dans l’arrêt du cycle cellulaire (GAS1) et un gène suppresseur de tumeur impliqué dans les processus apoptoptiques (DAPK1). Si les deux autres traits ne présentent pas de signaux significatifs au seuil pangénomique, des signaux forts (p<10⁻⁵) sont observés pour chacun d’eux dans l’ED qui répliquent au seuil de 5 % dans l’ER. Plusieurs gènes identifiés semblent de très bons candidats de par leur implication dans la voie RAS ou dans le cycle cellulaire : MYCL, TRAF3IP2, FYN, WDR48, MAP3K7 et MMD2.

Les régions génomiques à risque diffèrent entre les trois signes cliniques étudiés, suggérant que les processus physiopathologiques à l’origine des différents types de neurofibromes sont gouvernés par des mécanismes spécifiques à chacun.