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Traitement local par inhibiteurs de MEK et AKT dans le nævus congénital mélanocytaire - 20/11/19

Doi : 10.1016/j.annder.2019.09.150 
T. Rouillé 1, S. Aractingi 1, 2, N. Kadlub 3, S. Fraitag 4, A. How-Kit 5, P. Moguelet 6, A. Picard 3, R. Fontaine 1, S. Guégan 1, 2,
1 Inserm UMR_S 938, Sorbonne Université 
2 Dermatologie, hôpital Cochin, AP–HP 
3 Chirurgie plastique et maxillo-faciale 
4 Anatomie pathologique, hôpital Necker–Enfants-Malades 
5 Laboratoire de génomique fonctionnelle, Fondation Jean Dausset–CEPH 
6 Anatomie pathologique, hôpital Tenon, AP–HP, Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Les nævus congénitaux (NC) sont des tumeurs mélanocytaires bénignes caractérisées par une mutation unique NRAS ou BRAF. Le seul traitement validé à l’heure actuelle est la résection chirurgicale, et aucun traitement médicamenteux n’a été développé dans cette pathologie. Le but de notre étude était d’évaluer un traitement médical intra-lésionnel dans différents modèles précliniques de NC humains.

Matériel et méthodes

Dix-sept patients porteurs de NC de grande taille mutés NRAS ont été inclus dans notre étude. L’effet d’inhibiteurs spécifiques de MEK et AKT a été évalué en culture in vitro sur des naevocytes issus de ces naevus, sur des explants tissulaires de naevus ainsi que sur des fragments tissulaires standardisés de naevus xénogreffés chez des souris immunodéprimées.

Résultats

Des naevocytes obtenus à partir de suspensions cellulaires de NC ont été cultivés in vitro. Il existait une suractivation des voies de signalisation MAPK et PI3K-AKT dans ces naevocytes primaires en comparaison à des mélanocytes primaires. Des inhibiteurs de MEK et d’AKT permettaient de réduire le diamètre des colonies de naevocytes lors de cultures en suspension, ainsi que la viabilité cellulaire et la prolifération de ces cellules. Des explants de NC ont également été cultivés avec les mêmes inhibiteurs ; ces inhibiteurs induisaient une diminution du nombre de naevocytes (cellules MelanA+ et Sox10+) dans le derme et l’épiderme. Une réduction similaire du nombre de cellules mélanocytaires n’a pas été observée dans les explants contrôles de peau saine. Enfin, des injections intra-dermiques de ces inhibiteurs de MEK et d’AKT ont été réalisées dans des xénogreffes de NC faites chez des souris immunodéprimées Rag2-/-. Ces inhibiteurs injectés localement durant 8jours ont permis de diminuer de façon statistiquement significative le nombre de naevocytes dans les xénogreffes. Par ailleurs, cet effet persistait 30jours après la fin du traitement. Les mélanocytes présents dans des xénogreffes contrôles de peau saine n’étaient en revanche pas affectés par ce traitement local.

Conclusion

À l’aide de différents modèles précliniques de NC, nous avons pu montrer que des inhibiteurs spécifiques des voies de signalisation MAPK et PI3K-AKT diminuent de façon très significative le nombre de naevocytes. L’inhibition locale intradermique de MEK et AKT pourrait être à terme envisagée comme traitement adjuvant ou néoadjuvant chez les patients atteints de NC mélanocytaires mutés NRAS, afin de réduire le volume tumoral et de limiter les exérèses itératives. Des études complémentaires sont nécessaires.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Naevus congénital, Thérapie ciblée, MAPK, PI3K-AKT


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Vol 146 - N° 12S

P. A127-A128 - décembre 2019 Retour au numéro
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  • Analyse des déterminants de la prise en charge des naevus congénitaux (NC) de l’enfant: enquête de pratique nationale
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