Diverses mutations activatrices oncogéniques somatiques ont été rapportées dans les tumeurs vasculaires cutanées congénitales (TVCC) - hémangiomes congénitaux (HC) à involution rapide (RICH), partielle (PICH) et non-involutifs (NICH), granulomes pyogéniques, angiomes en touffe (AT), hémangioendothéliomes kaposiformes (HK) - concernant les gènes GNAQ, GNA11, GNA14, BRAF, HRAS, KRAS, NRAS. Nous avons entrepris de préciser le profil génétique de ces TVCC et de rechercher une corrélation avec la présentation clinique.

Séquençage haut débit ciblé GNAQ, GNA11, GNA14 (11 tumeurs) et séquençage d’exome en profondeur à 200X (7/11 tumeurs) sur tissu frais ou congelé de TVCC (NICH=7, RICH=1, AT/HK=1, non déterminé (nodule sur angiome plan)=1). Les données ont été analysées par un pipeline dédié à la détection de mosaïques permettant d’identifier des variants minoritaires avec un seuil de 1 %. Une recherche de clonalité par étude de l’inactivation de l’X a été effectuée chez les filles.

Nous avons identifié une même mutation récurrente de GNA11 (n=5) ou GNAQ (n=2), concernant exclusivement l’acide aminé Gln209 dans 5 des NICH, 1 AT/HK, et 1 TVCC non déterminée, mais pas dans le RICH. Aucun autre gène candidat n’a pu être impliqué de façon récurrente par séquençage d’exome. La fraction allélique était toujours faible, comprise entre 2 % et 6 % ; aucune déviation de l’inactivation de l’X n’a été mise en évidence.

Les mutations Gln209 dans GNAQ ou GNA11 identifiées ici sont plus fortement activatrices que les mutations Arg183 habituellement trouvées dans les angiomes plans. L’absence d’autre mutation dans le reste de l’exome suggère leur rôle pathogène (mutation driver). Elles sont aussi trouvées dans les mélanomes, mais rarement dans les angiomes plans. Elles sont principalement présentes dans les NICH, mais leur présence ici dans un AT/HK et un nodule prolifératif congénital sur angiome plan, situation rare, suggère une même origine génétique et permettrait d’intégrer ces tumeurs parfois histologiquement différentes dans un spectre nosologique commun. Ces mutations demeurent cependant minoritaires au sein du tissu vasculaire : elles pourraient concerner une population de cellules souches qui entraîneraient la prolifération de cellules endothéliales adjacentes non mutées par un mécanisme indirect.

Nous avons confirmé l’implication des protéines G hétérotrimérique dans la génétique des hémangiomes congénitaux, et n’avons pas mis en évidence d’autre mutation par séquençage d’exome. Ceci suggère l’utilisation possible d’inhibiteurs de la voie RAS MAPK dans les formes non involutives spontanément.