Le pronostic du mélanome métastatique a beaucoup évolué ces dernières années avec le développement des thérapies ciblées et des inhibiteurs de check-points. Nous rapportons une réponse clinique remarquable aux anti-MEK chez une patiente présentant une fusion RAF1.

Il s’agit d’une patiente de 65 ans présentant un mélanome métastatique avec des localisations secondaires ganglionnaires, sous-cutanées et iléales. Les mutations BRAF, NRAS et KIT étaient négatives et un essai thérapeutique ouvert de phase 3 associant un anti-PD-L1 (atézoluzimab 840mg j1–j15) et un anti-MEK (cobimetinib, 60mg par jour j1–j21) chez les patients non mutés BRAF était proposé en première ligne. À j10 du début du traitement, une régression quasi complète des nodules sous-cutanés était constatée. À j15, la patiente était hospitalisée pour une pneumopathie interstitielle de grade 4 attribuée à l’atézoluzimab d’évolution favorable mais entraînant la sortie de l’essai thérapeutique. Elle était ensuite traitée en 2^e et 3^e ligne par anti-PD1 et par chimiothérapie avec une progression clinique notable.

Devant l’absence d’alternative thérapeutique, un screening moléculaire large FoundationOne était réalisé. Une fusion de RAF1 était mise en évidence. Un traitement par anti-MEK (tramétinib) à demi-dose était débuté sous surveillance stricte notamment sur le plan pulmonaire. La réponse clinique et scanographique après deux mois de traitement était spectaculaire avec une rémission partielle (−35 % selon les critères RECIST) de sa maladie avec un recul de 3 mois. La tolérance du traitement était excellente sans récidive de la pneumopathie interstitielle.

La réponse clinique rapide des cibles sous-cutanées sous l’association anti-PD-L1 et anti-MEK nous faisait déjà suspecter une sensibilité aux anti-MEK.

Le programme Experience FoundationOne® (partenariat CHU-Roche®) propose une analyse par séquençage nouvelle génération (NGS) grâce à un panel de 315 gènes et de 28 introns, ceci afin d’établir un profil génomique de la tumeur. Ce large panel peut être d’un grand intérêt pour la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques notamment en cas d’échec des traitements standards. La fusion du gène RAF1 (ou CRAF) est un évènement rare aboutissant à une hyperactivité de la protéine kinase Raf1. Il en résulte une activation constitutionnelle de la voie des MAP-kinases. Sur le plan moléculaire, les fusions impliquant le gène BRAF comme celles impliquant le gène CRAF aboutissent à une activation de la voie des MAP-kinases et constituent donc des cibles thérapeutiques.

Nous décrivons le troisième cas de fusion du gène RAF1 permettant une efficacité surprenante des anti-MEK sur le mélanome métastatique. La voie des MAP-kinases est une cible thérapeutique de prédilection dans le traitement des mélanomes. Le développement de panels larges de screening moléculaire permet d’augmenter l’arsenal thérapeutique et la survie des patients atteints de mélanome métastatique.