Les syndromes de Klippel-Trenaunay et CLOVES font partie du spectre hypertrophique lié à PIK3CA (PROS). Ils sont dus à des mutations activatrices du gène PIK3CA codant la sous-unité alpha de la phosphatidyl-inositol-3-kinase, qui activent la voie MTOR, dont l’inhibition représente donc une possibilité de traitement. Nous avons rapporté une réduction partielle de l’hypertrophie ou des douleurs sous sirolimus, inhibiteur de MTOR. De plus, une réponse jugée importante sur la réduction des malformations lymphatiques ou de l’hypertrophie des tissus mous a été rapportée sous alpélisib, inhibiteur spécifique de la sous-unité alpha de la PI3K, en cours d’évaluation dans le cancer du sein, mais peu de données de tolérance sont disponibles. Nous avons mis en place un essai de phase I/II pour évaluer la tolérance et l’efficacité dans le PROS d’un autre inhibiteur de PI3K, le tasélisib.

Essai ouvert à un seul bras multicentrique de phase IB/IIA évaluant la tolérance de faibles doses de tasélisib sur 6 mois, prévu chez 30 adultes PROS, avec schéma d’augmentation progressive des doses : 1mg/j chez les 6 premiers patients, puis 2mg/j chez le reste des participants. Le critère de jugement principal était la survenue de toxicité de grade≥3 limitant la dose, voire motivant l’arrêt de l’essai à partir d’un nombre important d’événements indésirables (EI) graves, suspectés (5) ou inattendus (SUSAR, 2). L’efficacité a été évaluée par mesure du volume des zones hypertrophiques par IRM ou absorptiométrie (DEXA) en comparant les sites atteints et indemnes, et sur l’aspect des malformations vasculaires, la coagulopathie, et la qualité de vie.

Au total, 19 patients ont été inclus dont 17 ont reçu tasélisib, parmi lesquels 11 ont reçu les 6 mois de traitement. Bien qu’aucun EI grave ne soit survenu à 1mg/j (6 patients), l’étude a été arrêtée après l’inclusion de 11 patients à 2mg, dont 5 avaient terminé l’essai, en raison de 2 SUSAR (iléite aiguë et pachyméningite). Tous les patients traités ont présenté au moins un EI (113 au total), et 3 ont présenté un EI de grade 3 (2 SUSAR et 1 infection à parvovirus). Les troubles gastro-intestinaux, du système nerveux et les infections représentaient respectivement 43 %, 17 % et 12 % des 113 EI. Une amélioration de la qualité de vie, une réduction de la douleur, ou l’arrêt d’un saignement chronique ont été observés mais la réduction de l’hypertrophie était modeste ou nulle.

Ce premier essai thérapeutique d’un inhibiteur de PI3K dans le PROS a montré un profil de tolérance insuffisant du tasélisib, malgré un certain degré de réponse, motivant l’arrêt de son développement dans cette indication. D’autres inhibiteurs de PI3K restent à évaluer dans des essais cliniques, en particulier l’alpélisib, mais les EI observés ici motivent une surveillance attentive de la tolérance de cette classe de médicaments.