Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICIs) ont montré leur efficacité dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Les voies Sonic Hedgehog (Shh) et Wnt-bêta-caténine sont associées à la résistance à de nombreux traitements. L’objectif de notre travail est d’évaluer l’association entre l’activation de ces voies et l’efficacité des ICIs chez des patients avec CBNPC.

Il s’agit d’une étude monocentrique sur une cohorte prospective de patients. Tous les patients consécutifs avec CBNPC de stade avancé traités par ICI entre janvier 2015 et août 2018 ont été inclus. Le plasma a été recueilli au diagnostic et tout au long du suivi. Les blocs des prélèvements tumoraux diagnostiques correspondants ont été sélectionnés. L’activation des voies Shh et Wnt-bêta-caténine a été évaluée, d’une part, par les expressions nucléaires en immunohistochimie (IHC) de Gli1 et de bêta-caténine sur les prélèvements tumoraux, et d’autre part, par les taux plasmatiques des protéines Shh et Wnt (Wnt1, Wnt2 et Wnt3) par dosage ELISA au début du traitement, au 1^er bilan d’évaluation (après 3 [pembrolizumab] ou 4 [nivolumab] cures) et lors de la progression secondaire.

Soixante-trois patients ont été inclus (ICI en L1 : n=18 ; ICI en L2 et plus : n=45). L’expression de Gli1 était associée à un taux de réponse objective plus faible (11 % versus 57 % en cas d’IHC négative ; p=0,05). Aucun marquage nucléaire tumoral de bêta-caténine n’a été mis en évidence. Les taux médians de Shh et Wnt1 plasmatiques au premier bilan d’évaluation étaient plus bas chez les patients non répondeurs par rapport aux patients répondeurs : 268,2pg/mL versus 467,5pg/mL (p=0,01) pour Shh, et 346,6pg/mL versus 503,3pg/mL (p=0,07) pour Wnt1. Une augmentation de la concentration plasmatique de Wnt1 en début de traitement était corrélée à une survie sans progression (SSP) et une survie globale (SG) plus courtes (4,1 mois versus 24,2 mois [p=0,008] et 20,7 mois versus non atteinte [p=0,01] respectivement). En analyse multivariée, les taux plasmatiques de Shh et Wnt1 au bilan d’évaluation tumorale étaient indépendamment corrélés à la SSP (odds ratio [OR]=3,8 [IC95 % : 1,1–13,4], et OR=10,5 [IC95 % : 2,6–42,6], respectivement).

Cette étude préliminaire a montré une association entre activation de la voie Shh et résistance aux ICI dans le CBNPC. La voie Wnt pourrait être réactivée en cours de traitement et associée à la progression.