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Inhibition of kras-derived exosomes downregulates immunosuppressive BACH2/GATA-3 expression via RIP-3 dependent necroptosis and miR-146/miR-210 modulation - 08/01/20

Doi : 10.1016/j.biopha.2019.109461 
Savvas Petanidis a, b, Kalliopi Domvri c, Konstantinos Porpodis c, Doxakis Anestakis d, Lutz Freitag e, Wolfgang Hohenforst-Schmidt f, Drosos Tsavlis g, Konstantinos Zarogoulidis a,
a Department of Medicine, Laboratory of Medical Biology and Genetics, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, 54124, Greece 
b Department of Pulmonology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119992, Russian Federation 
c Pulmonary Department-Oncology Unit, “G. Papanikolaou” General Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, 57010, Greece 
d Department of Medicine, Laboratory of Forensic Medicine and Toxicology, Aristotle University of Thessaloniki, 54124, Greece 
e Department of Pulmonology, University Hospital Zurich, Rämistrasse 100, 8091, Zurich Switzerland 
f Medical Clinic I, ”Fuerth” Hospital, University of Erlangen, 91054, Fuerth, Germany 
g Department of Medicine, Laboratory of Experimental Physiology, Aristotle University of Thessaloniki, 54124, Greece 

Corresponding author at: Pulmonary Department-Oncology Unit, “G. Papanikolaou” General Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, 57010, Greece.Pulmonary Department-Oncology Unit“G. Papanikolaou” General HospitalAristotle University of ThessalonikiThessaloniki57010Greece

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Highlights

Kras-derived exosomes induce regulation of SMARCE1/NCOR1 chromatin remodeling genes promoting pre-metastatic niche formation in naive mice.
Kras secreted exosomes can shift pyruvate/PKM2 dependent metabolism and thus maintain tumor cell metabolic chemoresistance.
Inhibition of Kras exosomal mechanism triggers activation of the RIP1/RIP3 necrosome complex.
Kras exosomal targeting prevents miR146a/miR-210-related immunosuppression and enhances T-cell Th1 immune response.
Exosomal Kras inhibition downregulates BACH2/GATA3 expression in lung tumor tissues by shifting pyruvate/PKM2 dependent metabolism.

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Abstract

Immunosuppressive chemoresistance is a major challenge in lung cancer treatment. Exosomes present in the tumor microenviroment are implicated in chemoresistant-related immune suppression, and metastasis but the exact pathogenic role of lung-derived exosomes is still uncertain. Recent reports reveal that lung cancer pathogenesis is strictly associated with a exosomal tumor supportive status and a dysfunctional immune system. In this study, we investigate the role of Kras-derived exosomes in chemoresistant immunosuppression in which neoplastic cells create a metabolic-sustained microenvironment. Findings reveal that Kras-derived exosomes induce regulation of SMARCE1/NCOR1 chromatin remodeling genes promoting pre-metastatic niche formation in naive mice and consequently increase lung metastatic burden. Furthermore, exosomal Kras inhibition downregulated transcription factor BACH2/GATA-3 expression in lung tumor tissues by shifting pyruvate/PKM2 dependent metabolism, contributing to a tumor-restraining status. Further co-treatment with carboplatin triggered RIP3/TNFa dependent necroptosis in ex vivo cells accompanied by differential expression of immunosuppressive miR-146/miR-210 regulators in metastatic lung cancer patients. Overall, these findings demonstrate the multifaceted roles of Kras-derived exosomes in sustaining lung immunosuppressive metastasis and provide new opportunities for effective metastasis inhibition, especially in chemoresistant tumors.

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Abbreviations : SMARCE1, NCOR1, BACH2, GATA-3, PKM2, FOXP3, NSCLC, HIF-1A, RIP1, NF-κB, MLKL, TNF-a, ARID1A, HK-2

Keywords : Kras, Exosomes, BACH2, Necroptosis, miR-146/miR-210


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Vol 122

Article 109461- février 2020 Retour au numéro
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