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Validation d’une méthode de dosage de sept inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et trois métabolites actifs dans le plasma par CL-SM/SM. Application à une toxicocinétique du ramipril et du périndopril au cours de deux intoxications aiguës - 13/02/20

Validation of an LC-MS/MS method for the quantification of seven angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE) and three active metabolites in plasma by LC-MS/MS. Application to a toxicokinetic study of ramipril and perindopril acute poisonings

Doi : 10.1016/j.toxac.2019.08.001 
Paméla Duguès a, Nicolas Fabresse a, Bruno Megarbane b, Jean Claude Alvarez a, Islam Amine Larabi a,
a Laboratoire de pharmacologie et de toxicologie, CHU Raymond-Poincaré, 92380 Garches, France 
b Service de réanimation médicale, CHU de Lariboisière, 2 rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France 

Auteur correspondant. Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, Inserm U-1173, université de Versailles Saint-Quentin en Yvelines, hôpital Raymond-Poincaré, AP–HP, 104, boulevard R.-Poincaré, 92380 Garches, France.Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, Inserm U-1173, université de Versailles Saint-Quentin en Yvelines, hôpital Raymond-Poincaré, AP–HP104, boulevard R.-PoincaréGarches92380France

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Résumé

Objectif

Valider le dosage de sept inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et trois métabolites actifs (périndopril, périndoprilate, captopril, énalapril, énalaprilate, lisinopril, ramipril, ramiprilate, bénazépril, quinapril) dans le plasma par CL-SM/SM, et permettre la réalisation d’une toxicocinétique chez deux patients intoxiqués au ramipril et au périndopril.

Méthode

Deux cent μL de plasma sont déprotéinisés par du sulfate de zinc et 10μL du surnageant sont injectés dans un système CL-SM/SM TSQ Vantage (ThermoFisher) après ajout de l’étalon interne (périndopril-d4). La séparation est réalisée sur une colonne C18 Polar (100×2,1mm, 2,6μm, Phenomenex®) par un gradient de formiate d’ammonium 2mM et d’acétonitrile et la détection est en mode MRM. La technique a été validée selon les recommandations de l’agence européenne du médicament et appliquée à deux patients admis en réanimation suite à l’ingestion de 150mg de ramipril et 40mg de périndopril.

Résultats

La méthode est linéaire sur un intervalle allant de 1 à 1000ng/mL. Les limites de quantification varient entre 1 et 30ng/mL. La justesse (biais) et la fidélité (CV) sont<14 %. Les concentrations maximales (Cmax) après ingestion de 60 fois la dose journalière recommandée de ramipril et 8 fois celle de périndopril ont été obtenues pour le premier prélèvement recueilli soit à H3 (ramipril 257ng/mL, ramiprilate 3459ng/mL) et à H7,5 (périndopril 579ng/mL, périndoprilate 386ng/mL). Les concentrations plasmatiques étaient 7 à 43, 86 à 692, 4 à 30 et 8 à 64 fois plus élevées que celles décrites comme thérapeutiques dans la littérature et sont considérées comme toxiques. Les demi-vies d’élimination du ramipril/ramiprilate (5 et 25h) et du périndoprilate (23h) étaient similaires à celles décrites dans la littérature alors que celle du périndopril (11h) était 1,6 à 2 fois plus longue par apport aux valeurs rapportées, probablement en rapport avec l’insuffisance rénale du patient. L’association d’autres médicaments cardiotropes au périndopril à des concentrations toxiques, à l’origine d’une intoxication gravissime, a conduit au décès de ce patient à J2 de son admission.

Conclusion

Cette méthode validée a permis d’étudier la toxicocinétique du ramipril et du périndopril et de leur métabolite actif et de documenter pour la première fois les concentrations observées et les paramètres toxicocinétiques lors d’intoxications aiguës.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Objectives

To validate the quantification of seven angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE) and three active metabolites (perindopril, perindoprilat, captopril, énalapril, enalaprilat, lisinopril, ramipril, ramiprilat, benazepril, quinapril) in plasma by LC-MS/MS, and to apply it to a toxicokinetic study of ramipril and perindopril following acute intoxications.

Method

Two hundred μL of plasma are deproteinized with zinc sulfate and 10μL of the supernatant are injected into a UPLC-MS/MS TSQ Vantage system (ThermoFisher) after addition of internal standard (perindopril-d4). The separation is carried out on a C18 Polar column (100×2.1mm, 2.6μm, Phenomenex®) using 2mM ammonium formate and acetonitrile gradient, and the detection is in MRM mode. This method was validated according to the recommendations of the European Medicines Agency (EMA) and was applied to 2 acute intoxications involving ramipril and perindopril, one with a fatal outcome.

Results

The method is linear from 1 to 1000ng/mL. Limits of quantification range from 1 to 30ng/mL. The accuracy (bias) and precision (CV) are<14%. The ingested amounts of ramipril and perindopril are respectively 60 and 8 times higher than the daily recommended dose. The peak concentrations (Cmax) were obtained at H3 for ramipril (257ng/mL) and ramiprilat (3459ng/mL) and at H7,5 for perindopril (579ng/mL) and perindoprilat (386ng/mL). These concentrations are respectively 7 to 43, 86 to 692, 4 to 30 and 8 to 64 times higher than those described as therapeutic in the literature and are considered as toxic. The elimination half-lives of ramipril/ramiprilat (5 and 25h), and perindoprilat (23h) are similar to those described in the literature, whereas that of perindoprilat (11h) are 1.6 to 2-fold longer than the reported values, probably in agreement with the moderate renal failure in this patient. The association of other cardiovascular drugs at toxic levels led to the death of this patient 2 days after admission.

Conclusion

This validated method has allowed the toxicokinetic study of ramipril and perindopril and provides interesting data regarding concentrations and toxicokinetic parameters observed during acute intoxications.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : IEC, Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, Intoxication, Ramipril, Périndopril, CL-SM/SM

Keywords : Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, Poisoning, Ramipril, Perindopril, LC-MS/MS


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