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From single-arm studies to externally controlled studies. Methodological considerations and guidelines - 14/02/20

Doi : 10.1016/j.therap.2019.11.007 
Michel Cucherat a, , b , Silvy Laporte c, Olivier Delaitre d, Jehan-Michel Behier e,

the participants of Giens XXXV Round Table Clinical Research

Anne d’Andon f, Florence Binlich g, Serge Bureau h, Catherine Cornu i, j, Cécile Fouret k, Natalie Hoog Labouret l, Bruno Laviolle m, Houda Miadi-Fargier n, Xavier Paoletti o, Matthieu Roustit p, Tabassome Simon q, r, s, Nathalie Varoqueaux t, Eric Vicaut u, Jérémie Westerloppe v
a Service de pharmacotoxicologie, hospices civils de Lyon, 16, avenue Lacassagne, 69003 Lyon, France 
b Laboratoire de biométrie et biologie évolutive, CNRS, UMR5558, université Lyon 1, 69008 Lyon, France 
c Unité de recherche clinique innovation pharmacologie, UMR 1059 Sainbiose, bâtiment recherche, CHU de Saint-Étienne, université Jean Monnet, hôpital Nord, 42022 Saint-Étienne, France 
d Boehringer Ingelheim France, 75013 Paris, France 
e Celgene, 92066 Paris La Défense cedex, France 
f CEMKA, 92340 Bourg-la-Reine, France 
g Servier, 92284 Suresnes, France 
h AP–HP, 75010 Paris, France 
i Inserm, CIC1407, hospices civils de Lyon, 69000 Lyon, France 
j UMR 5558, université Claude Bernard Lyon 1, 69100 Lyon, France 
k Medtronic France, 92100 Boulogne-Billancourt, France 
l Institut national du cancer, 92513 Boulogne-Billancourt, France 
m Inserm, CIC 1414, service de Pharmacologie, centre d’investigation clinique de Rennes, CHU Rennes, université Rennes, 35000 Rennes, France 
n Bayer HealthCare, 59120 Loos, France 
o Équipe de biostatistiques pour la médecine de précision, Inserm U900, Institut Curie, université de Versailles Saint-Quentin, 92210 Saint-Cloud, France 
p Inserm, HP2, CHU de Grenoble Alpes, université Grenoble Alpes, 38000 Grenoble, France 
q Service de pharmacologie clinique, plateforme de recherche clinique de l’Est parisien (URCEST-CRCEST-CRBHUEP-SU), hôpital Saint-Antoine, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75012 Paris, France 
r Sorbonne université, université Pierre-et-Marie-Curie site Saint-Antoine, 75012 Paris, France 
s French Alliance for CV Clinical Trials (FACT), réseau F-CRIN, INSERM U1148, 75877 Paris, France 
t Astra Zeneca, 92400 Courbevoie, France 
u Unité de recherche clinique, hôpital Fernand-Widal, AP–HP, 75010 Paris, France 
v Bristol-Myers Squibb, 92500 Rueil-Malmaison, France 

Corresponding author.
Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le vendredi 14 février 2020

Summary

Single-arm studies are sometimes used as pivotal studies but they have methodological limitations which prevent them from obtaining the high level of reliability as for a randomised controlled study which remains the gold standard in the evaluation of new treatments. The objective of this roundtable was to discuss the limitations of these single-arm studies, to analyse available and acceptable solutions in order to propose guidelines for their conduct and assessment. Single-arm studies themselves are intrinsically inappropriate for demonstrating the benefit of a new treatment because it is impossible to infer the benefit from a value obtained under treatment without knowing what it would have been in the absence of the new treatment. The implication is that comparison with other data is necessary. However this comparison has limitations due to (1) the post hoc choice of the reference used for comparison, (2) the confusion bias for which an adjustment approach is imperative and, (3) the other biases, measure and attrition among others. When these limitations are taken into account this should, first and foremost, lead to the conduct of externally controlled trials instead of single-arm trials as is proposed by the latest version of ICH E10. Moreover, the external control must be formalised in the study protocol with a priori selection of both the reference control and the formal method of comparison: test in relation to a standard, adjustment on individual data, a synthetic control group or matching-adjusted indirect comparisons (MAIC). Lastly, externally controlled studies must be restricted to situations where randomisation is infeasible. To be acceptable, these studies must be able to guarantee freedom from residual confusion bias, which is only truly acceptable if the observed effect is dramatic and the usual course of the disease is highly predicable.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Single-arm study, Indirect comparison, Matching-adjusted indirect comparisons, Non-comparative, Control group, External control study


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