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Après le récepteur des LDL et l'apolipoprotéine B, l'hypercholestérolémie familiale révèle son troisième protagoniste : PCSK9 - 01/04/08

Doi : 10.1016/j.ando.2007.02.002 
M. Abifadel a, b, , J.-P. Rabès a, c, C. Boileau a, c, M. Varret a
a Inserm, U781, Paris, France; APHP, hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris, France; faculté de médecine, université Paris-V, Paris, France 
b Faculté de pharmacie, université Saint-Joseph, BP 11, 5076 Beyrouth, Liban 
c Laboratoire de biochimie et de génétique moléculaire, hôpital Ambroise-Paré, APHP; Université Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, UFR médicale Paris-Ile-de-France Ouest, 92104 Boulogne, France 

Auteur correspondant.

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Abstract

The genes encoding the low-density lipoproteins receptor and its ligand apolipoprotein B, have been the only two genes classically implicated in autosomal dominant hypercholesterolemia. We have identified in 2003, the third gene implicated in this disease: PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilin Kexin 9). Several mutations (p.S127R, p.F216L, p.D374Y...) of this gene have been reported to cause hypercholesterolemia by a gain of function leading to a reduction of LDL receptor levels. Other variations of PCSK9 are conversely associated with hypocholesterolemia particularly the non-sense p.Y142X and p.C679X mutations found in 2% of black Americans and associated with a decrease of LDL levels and coronary heart diseases. PCSK9 substrates and exact role have not been elucidated yet, but it seems that PCSK9 is definitely a major actor in cholesterol homeostasis. PCSK9 inhibitors might constitute new therapeutic targets that would decrease plasma LDL cholesterol levels and be synergistic with statin drugs.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Les gènes codant le récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDLR) et son ligand l'apolipoprotéine B ont été longtemps les seuls incriminés dans l'hypercholestérolémie à transmission autosomique dominante (ADH). Nos travaux ont permis d'identifier en 2003, le troisième gène impliqué dans cette maladie: PCSK9, (Proprotéine Convertase Subtilisine Kexine 9). Plusieurs mutations hypercholestérolémiantes de PCSK9 (p.S127R, p.F216L, p.D374Y...) entraînent un gain de fonction provoquant une diminution des taux de récepteurs des LDL. Tandis que d'autres variations sont hypocholestérolémiantes, notamment les mutations faux sens p.Y142X et p.C679X, retrouvées chez 2% des Afro-américains et associées à une diminution importante du taux plasmatique de cholestérol et de l'incidence des accidents cardiovasculaires. Les substrats et le rôle exact de PCSK9 sont encore à préciser, mais cette enzyme semble constituer un acteur majeur et désormais incontournable de l'homéostasie du cholestérol. Les inhibiteurs éventuels de PCSK9 ouvriraient la voie vers de nouvelles cibles thérapeutiques de l'hypercholestérolémie, potentialisant les effets des statines.

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Keywords : Cholesterol, PCSK9, LDL receptor, B apoliprotein, Familial hypercholesterolemia

Mots clés : Cholestérol, PCSK9, Récepteur des LDL, Apolipoprotéine B, Hypercholestérolémie familiale


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Vol 68 - N° 2-3

P. 138-146 - juin 2007 Retour au numéro

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