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Des études mono-bras aux études de comparaison externe. Considérations méthodologiques et recommandations - 03/03/20

Doi : 10.1016/j.therap.2019.12.002 
Michel Cucherat a, , b , Silvy Laporte c, Olivier Delaitre d, Jehan-Michel Behier e, les

participants à la table ronde 'Recherche clinique' des Ateliers de Giens XXXV

Anne d’Andon f, Florence Binlich g, Serge Bureau h, Catherine Cornu i, j, Cécile Fouret k, Natalie Hoog Labouret l, Bruno Laviolle m, Houda Miadi-Fargier n, Xavier Paoletti o, Matthieu Roustit p, Tabassome Simon q, r, s, Nathalie Varoqueaux t, Eric Vicaut u, Jérémie Westerloppe v
a Service de pharmacotoxicologie, hospices civils de Lyon, 162, avenue Lacassagne, 69003 Lyon, France 
b CNRS, UMR5558, laboratoire de biométrie et biologie évolutive, université Lyon 1, 69008 Lyon, France 
c Unité de recherche clinique innovation pharmacologie, hôpital Nord, bâtiment recherche, CHU Saint-Étienne, UMR 1059 Sainbiose, université Jean-Monnet, 42022 Saint-Étienne, France 
d Boehringer Ingelheim France, 75013 Paris, France 
e Celgene, 92066 Paris La Défense cedex, France 
f CEMKA, 92340 Bourg-la-Reine, France 
g Servier, 92284 Suresnes, France 
h AP–HP, 75010 Paris, France 
i INSERM, CIC1407, hospices civils de Lyon, 69000 Lyon, France 
j UMR 5558, université Claude-Bernard Lyon 1, 69100 Lyon, France 
k Medtronic France, 92100 Boulogne-Billancourt, France 
l Institut national du cancer, 92513 Boulogne-Billancourt, France 
m Inserm, CIC 1414, service de pharmacologie, centre d’investigation clinique de Rennes, université Rennes, CHU Rennes, 35000 Rennes, France 
n Bayer HealthCare, 59120 Loos, France 
o Équipe de biostatistiques pour la médecine de précision, Inserm U900, Institut Curie, université de Versailles-Saint-Quentin, 92210 Saint-Cloud, France 
p HP2, Inserm, université Grenoble Alpes, CHU Grenoble Alpes, 38000 Grenoble, France 
q Service de pharmacologie clinique, plateforme de recherche clinique de l’Est parisien (URCEST-CRCEST-CRBHUEP-SU), hôpital Saint-Antoine, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75012 Paris, France 
r Sorbonne université, université Pierre-et-Marie-Curie site Saint-Antoine, 75012 Paris, France 
s French Alliance for CV Clinical Trials (FACT), réseau F-CRIN, INSERM U1148, 75877 Paris, France 
t Astra Zeneca, 92400 Courbevoie, France 
u Unité de recherche clinique, hôpital Fernand-Widal, AP–HP, 75010 Paris, France 
v Bristol-Myers Squibb, 92500 Rueil-Malmaison, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Les études mono-bras sont parfois utilisées comme études pivots mais elles présentent des limites méthodologiques qui ne leur permettent pas d’obtenir un niveau de fiabilité élevé comme peut l’être celui de l’essai contrôlé randomisé qui reste le standard de l’évaluation des nouveaux traitements. L’objectif de cette table ronde était de discuter des limites de ces études, d’analyser les solutions disponibles et acceptables afin de proposer des recommandations pour leur réalisation et leur évaluation. Les études mono-bras proprement dites sont intrinsèquement inadaptées pour démontrer le bénéfice d’un nouveau traitement car il est impossible de déduire ce bénéfice à partir d’une valeur sous traitement sans connaître ce qu’elle aurait été en l’absence du nouveau traitement. Une comparaison avec d’autres données est alors implicite. Cependant, cette comparaison est limitée par (1) le choix post-hoc de la référence de la comparaison, (2) le biais de confusion qui nécessite impérativement une approche d’ajustement, et (3) les autres biais, de mesure et d’attrition entres autres. La prise en considération de ces limites devrait conduire, avant tout, à la réalisation d’essais à contrôle externe (« externally controlled trial ») à la place des essais mono-bras comme le propose la dernière version d’ICH E10. Par ailleurs, la comparaison externe doit être formalisée dans le protocole de l’étude avec un choix a priori de la référence de comparaison ainsi que la méthode de comparaison formelle : test par rapport à une norme, ajustement avec des données individuelles, groupe contrôle synthétique ou « matching-adjusted indirect comparisons (MAIC) ». Finalement, l’essai de comparaison externe doit être réservé aux situations où la randomisation est irréalisable. Pour être acceptable, ces études doivent pouvoir donner la garantie d’absence de biais de confusion résiduelle, ce qui n’est vraiment recevable que si l’effet observé est extrêmement important et l’évolution de la maladie fortement prévisible.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Études mono-bras, Comparaison indirecte, Comparaisons indirectes ajustées, Non-comparative, Groupe contrôle, Étude de contrôle externe


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Vol 75 - N° 1

P. 13-19 - janvier 2020 Retour au numéro
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  • Antibiotic resistance: Tools for effective translational research
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  • From single-arm studies to externally controlled studies. Methodological considerations and guidelines
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