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Several critical genes and microRNAs associated with the development of polycystic ovary syndrome - 19/03/20

Plusieurs gènes clés et micro-ARNS associés au développement du syndrome des ovaires polykystiques

Doi : 10.1016/j.ando.2019.10.002 
Wei Wang a , Juan Ji b , Jin Li c , Qingling Ren c , Junjie Gu c , Yuqin Zhao c , Dandan Hong c , Qian Guo c , Yong Tan d,
a Department of Gynecology of Traditional Chinese Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, Jiangsu, China 
b Department of Dermatology of Traditional Chinese Medicine, Institute of Dermatology, Chinese Academy of Medical Sciences, Nanjing, Jiangsu, China 
c Department of Gynecology of Traditional Chinese Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, Jiangsu, China 
d Department of Reproductive Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, Jiangsu, China 

*Corresponding author. Department of Reproductive Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, NO.155 Hanzhong Road, 210029 Nanjing, Jiangsu, China.Department of Reproductive Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese MedicineNO.155 Hanzhong RoadNanjing, Jiangsu210029China

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Abstract

Background

We aimed to identify key genes and microRNAs (miRNAs) associated with the development of polycystic ovary syndrome (PCOS).

Methods

GSE84376 mRNA microarray data (15 PCOS granulosa cells and 13 control granulosa cells) and GSE34526 mRNA microarray data (7 PCOS granulosa cells and 3 control granulosa cells) were downloaded from the Gene Expression Omnibus (GEO) database. First, differentially expressed gene (DEG) analysis, gene set enrichment analysis (GSEA) for differentially expressed mRNAs, and protein–protein interaction (PPI) network analysis were conducted. Next, miRNA-target genes were analyzed and functions predicted, and a competing endogenous RNA (ceRNA) network was constructed. Finally, the relationship between miR-486-5p and PRELID2 was experimentally validated.

Results

Spleen tyrosine kinase (SYK), major histocompatibility complex, class II, DR alpha (HLA-DRA), and interleukin 10 (IL-10) were important nodes in the PPI network. Interestingly, HLA-DRA was significantly enriched in phagosomes mediated by Staphylococcus aureus infection, and in IL-10 enriched during S. aureus infection. One miRNA (miR-486-5p) and a single target gene (PRELID2) were obtained from the ceRNA network. Further experiments showed that miR-486-5p is upregulated and PRELID2 is downregulated in PCOS patient granulosa cells, and that miR-486-5p targets the PRELID2 3′UTR. Topological property analysis showed that hsa-miR-4687-5p downregulation and hsa-miR-4651 upregulation determined the levels of most mRNAs. Levels of the hsa-miR-4651 target gene were significantly enriched in the leukocyte transendothelial migration pathway.

Conclusions

Our results suggest that HLA-DRA and IL-10 may contribute to PCOS progression via phagosome enriched by S. aureus infection, while miR-486-5p may be implicated in follicular development in PCOS by targeting PRELID2. Besides, miR-4651 may be involved in inflammation via leukocyte transendothelial migration, by regulating its target gene. These findings may indicate new directions and constitute a breakthrough in studying the pathophysiology of PCOS.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Contexte

Le but de cette étude était d’identifier les gènes clés et les micro-ARN (miRNA) associés au développement du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).

Méthodes

Des données pour des puces à miARN GSE84376 (contenant 15 cellules de la granulosa de patientes atteintes de PCOS et 13 cellules de la granulosa saines) et à ARNm GSE34526 (contenant 7 cellules de la granulosa de patientes atteintes de PCOS et 3 cellules de la granulosa saines) ont été téléchargées à partir de la base de données de séquençage Gene Expression Omnibus (GEO). Dans un premier temps, il a été conduit sur ces données des analyses sur l’expression différentielle des gènes (DEG), sur l’enrichissement de l’ensemble génétique (GSEA) des ARNm exprimés de façon différentielle et sur les réseaux d’interactions protéine–protéine (PPI). Ensuite, les gènes ciblés par les miRNA ont été analysés et leurs fonctions prédites afin de construire un réseau des ARN interférents endogènes (ceRNA). Enfin, la corrélation entre miR-486-5p et PRELID2 a été validée expérimentalement.

Résultats

La Spleen tyrosine kinase (SYK), le complexe d’histocompatibilité majeur, les gènes de classe II, l’antigène HLA-DR-alpha (HLA-DRA) et l’interleukine 10 (IL-10) constituaient des nœuds essentiels du réseau PPI. Il est important de noter que le HLA-DRA était significativement enrichi en phagosomes induits par l’infection à Staphylococcus aureus, et en IL-10 induits par l’infection à S. aureus. Un seul miRNA (miR-486-5p) et un seul gène cible (PRELID2) ont été obtenus à partir du réseau ceRNA. Des expérimentations plus poussées ont montré que miR-486-5p, qui a pour cible la région 3’UTR de PRELID2, était régulée à la hausse tandis que PRELID2 était régulée à la baisse dans les cellules de la granulosa de patientes atteintes de SOPK. miR-486-5p . Des analyses de l’espace topologique ont montré que la régulation négative de hsa-miR-4687-5p et la régulation positive de hsa-miR-4651 contrôlaient le taux de la majorité des miRNAs. Le taux du gène cible de hsa-miR-4651 était significativement enrichi dans la voie de migration transendothéliale des leucocytes.

Conclusions

Les résultats obtenus suggèrent que HLA-DRA et IL-10 contribuent à la progression du SOPK via les phagosomes induits par une infection à S. aureus, tandis que miR-486-5p pourrait être impliquée dans le développement folliculaire de SOPK en ciblant le gène PRELID2. De plus, miR-4561 pourrait être impliqué dans la réponse inflammatoire via la voie de migration transendothéliale des leucocytes en régulant son gène cible. Ces découvertes pourraient donner de nouvelles pistes de recherche et constituer un progrès majeur dans la compréhension physiopathologique du SOPK.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Differentially expressed gene, MicroRNA, Polycystic ovary syndrome

Mots clés : Expression différentielle des gènes, MicroARN, Syndrome polykystique ovarien


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