L’augmentation de l’ajout de fructose dans les produits de consommation transformés est un problème de santé publique. La consommation importante de ce sucre est reconnue comme étant un facteur de risque majeur de développement de stéatose hépatique non-alcoolique et de désordres métaboliques. Néanmoins, l’impact de la consommation excessive de fructose sur d’autres organes n’a été que peu étudié. Dans ce projet nous proposons d’étudier l’impact que pourrait avoir le fructose sur le fonctionnement du cerveau. Le choix d’étudier spécifiquement le cerveau est justifié par des données expérimentales suggérant qu’il est capable de capter et métaboliser ce sucre, le transporteur GLUT5 (transporteur sélectif du fructose) et la kétohéxokinase (KHK, enzyme de métabolisation du fructose) y étant exprimés. De manière intéressante, GLUT5 est exprimé quasi-exclusivement dans les cellules microgliales. De plus, il a été montré que l’alimentation de rongeurs avec un régime enrichi en fructose induit une neuroinflammation et l’altération de fonctions cérébrales telles que le comportement alimentaire, la mémoire ou les émotions. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que, lorsqu’il est consommé en excès, le fructose module l’activité des cellules microgliales, la neuroinflammation et le comportement alimentaire, la mémoire et/ou les émotions.

Pour répondre à cette question, nous avons entrepris des travaux in vitro sur culture primaire de microglie exposée à du fructose, et in vivo, sur des souris gavées avec une solution de fructose (20 %) ou alimentés pendant 6 semaines avec un régime enrichi en fructose (60 %kcal). La neuroinflammation a été étudiée par des approches de biologie cellulaires, moléculaires ou d’immunohistochimie en mesurant l’expression de gènes de cytokines, la morphologie des microglies ou le pouvoir de phagocytose de ces dernières.

Nos données montrent que l’application de fructose (500μM) sur des cultures primaires de microglie diminue l’expression de gène de cytokines pro-inflammatoires (IL-1B, IL-6, TNF-a) et diminue le pouvoir de phagocytose de ces cellules. In vivo, le gavage de souris avec une solution de fructose 20 % augmente le nombre de cellules immunoréactives pour le marqueur microglial Iba-1 et diminue la morphologie des microglies sélectivement dans le noyau arqué de l’hypothalamus, 90minutes post-gavage. Enfin, l’alimentation de souris avec un régime enrichi en fructose pendant 6 semaines exacerbe la diminution de la prise alimentaire, du poids corporel et la résignation des animaux dans le test de nage forcée en réponse à l’injection intrapéritonéale de lipopolysaccharide (LPS, 120μg/kg), suggérant que le régime fructose exacerbe les conséquences de la neuroinflammation induite par le LPS.

L’ensemble de ces données suggère que le fructose module l’activité microgliale et la neuroinflammation et altère le comportement alimentaire et émotionnel. Nous sommes en train de déterminer si les effets du fructose sont dépendants du transporteur GLUT5 et si les effets du fructose observés in vivo sur le cerveau et le comportement sont dus à la modulation directe de l’activité microgliale et/ou à une action indirecte via, par exemple, une action sur le microbiote intestinal.