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Mise en évidence d’une interaction métabolique entre la rilpivirine et le budésonide en utilisant les microsomes hépatiques humains comme support de démonstration - 16/05/20

Characterization of a metabolic interference between rilpivirine and budesonide using human liver microsomes

Doi : 10.1016/j.toxac.2019.08.002 
Emilie Feisthauer a, , Alice Ameline a, Laurie Gheddar a, Jean-Sébastien Raul a, Pascal Kintz a, b
a Institut de médecine légale, 11, rue Humann, 67000 Strasbourg, France 
b X-Pertise Consulting, 67206 Mittelhausbergen, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Les auteurs rapportent le cas d’une patiente de 29 ans traitée par rilpivirine pour une infection au VIH et présentant un syndrome de cushing iatrogène peu de temps après l’instauration du budésonide. Devant l’hypothèse d’une possible accumulation de budésonide dans l’organisme, les auteurs ont mis en avant une interaction entre un glucocorticoïde de synthèse et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI), le budésonide et la rilpivirine. Cette évaluation a été réalisée in vitro par des microsomes hépatiques humains. Les médicaments ont été administrés à des doses thérapeutiques. Les cliniciens ont supposé que le syndrome de cushing iatrogène pouvait être la conséquence d’une accumulation de budésonide dans l’organisme. Dans un premier temps, afin de caractériser sur le plan chromatographique (temps de rétention, transitions) les deux métabolites principaux du budésonide (16α-OH-prednisolone et 6ß-OH-budésonide), un volontaire sain a consommé 2,2mg de budésonide, et ses urines sont prélevées durant 24h. Une méthode originale par UHPLC/MS-MS a ainsi été mise en place. Dans un second temps, la possible interaction entre la rilpivirine et le budésonide est évaluée avec comme support des microsomes hépatiques humains (HLMs). Il est observé, lors de l’incubation simultanée, une diminution de la production des deux métabolites du budésonide et d’une accumulation de la molécule mère. Avec une concentration en rilpivirine à 10mg/L, il est observé une augmentation de la réponse en budésonide de 41,4 % alors que celle des métabolites diminue, de 69,0 % pour le 16α-OH-prednisolone et de 59,2 % pour le 6ß-OH-budésonide. Il a été conclu que la rilpivirine est un inhibiteur probable du cytochrome CYP3A4, et agit ainsi sur la métabolisation du budésonide. Cette observation apparaît comme la première étude existante permettant de prouver l’interaction in vitro entre ces deux molécules.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

The aim of this study was to demonstrate an interaction between a synthetic glucocorticoid and a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), i.e. budesonide and rilpivirine. This evaluation was done in vitro using human liver microsomes. The authors were involved in the case of a 29-year-old woman presenting an Iatrogenic Cushing's syndrome following the implementation of a budesonide treatment. The patient was also treated with rilpivirine for HIV virus infection. Drugs were administered at therapeutic doses. The clinicians supposed that the Iatrogenic Cushing's syndrome would be the result of a budesonide accumulation in the body. As a first step, to establish the chromatographic behavior (retention time, transition) of the two main metabolites of budesonide (16α-OH-prednisolone and 6ß-OH-budesonide), a healthy volunteer took 2.2mg of budesonide, and his urine was collected for 24h. An original method by UHPLC/MS-MS was used. Then, the possible interaction between rilpivirine and budesonide was evaluated with human liver microsomes (HLMs). During the simultaneous incubation, a decrease in production of the two budesonide's metabolites and an accumulation of the parent molecule were observed. With a rilpivirine concentration at 10mg/L, an increase in the budesonide response of 41.4% was noticed while the metabolites’ production decreased. More specifically, the response for 16α-OH-prednisolone decreased of 69.0% and the response for the 6ß-OH-budesonide decreased of 59.2%. It was concluded that rilpivirine is a probable inhibitor of the cytochrome CYP3A4, and has an effect on the budesonide metabolization. This observation appears to be the first study proving the in vitro interaction between these two molecules.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Budésonide, Rilpivirine, Microsomes hépatiques humains, Interaction, CYP3A4

Keywords : Budesonide, Rilpivirine, Human liver microsomes, Interaction, CYP3A4


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Vol 32 - N° 2

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