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On the dimorphism and the pressure-temperature state diagram of gestodene, a steroidal progestogen contraceptive - 20/05/20

Sur le dimorphisme et le diagramme pression-température du gestodène, un contraceptif progestatif stéroïdien

Doi : 10.1016/j.pharma.2020.03.002 
R. Céolin a, H. Allouchi b, I.B. Rietveld c, d,
a LETIAM, EA7357, IUT Orsay, Université Paris-Sud, rue Noetzlin, 91405 Orsay, France 
b Laboratoire SIMBA–EA 7502, Université de Tours, Faculté de Pharmacie, 31, avenue Monge, 37200 Tours, France 
c Laboratoire SMS - EA 3233, Université de Rouen-Normandie, 76821 Mont-Saint-Aignan, France 
d Faculté de Pharmacie, Université de Paris, 4, avenue de l’observatoire, 75006 Paris, France 

Corresponding author at: Faculté de Pharmacie, Université de Paris, 4, avenue de l’observatoire, 75006 Paris, France.Faculté de Pharmacie, Université de Paris4, avenue de l’observatoireParis75006France
Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le mercredi 20 mai 2020

Graphical abstract




Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Highlights

Pressure-temperature phase diagram of gestodene, a steroidal progestogen contraceptive.
Description of the specific volume of solid and liquid gestodene with the temperature (v-T phase diagram).
Discussion of the tendency to form solid solutions versus the density of a crystalline polymorph.

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Summary

The pressure-temperature phase diagram of the dimorphism of the contraceptive drug gestodene is constructed using the temperature and enthalpy of fusion of form I (469.5K, 107Jg−1), and those of the endothermic transition from form II to form I (311K, 8.52Jg−1). At ordinary pressure, the sign of the enthalpy of this transition indicates that these polymorphs are enantiotropically related and that form II, whose melting temperature is calculated to be about 452K, is the stable form at room temperature. Considering the inequality in the specific volumes of the two polymorphs, it is shown that the two forms remain enantiotropically related on increasing pressure, because the I-II equilibrium and the melting equilibria I-L and II-L diverge as a consequence of the negative slope dP/dT of the solid-solid equilibrium. In addition, it is demonstrated that the heats of dissolution, inferred from solubility measurements, lead to virtually the same value of the heat of transition from II to I as for the differential scanning calorimetry measurements.

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Résumé

Le diagramme pression-température du dimorphisme du gestodène, un contraceptif, est construit en utilisant la température et l’enthalpie de fusion de la forme I (469,5K, 107Jg−1) et celles de la transition endothermique de la forme II en forme I (311K, 8,52Jg−1). À pression ordinaire, le signe de l’enthalpie de cette transition indique que ces polymorphes sont en relation d’énantiotropie et que la forme II, dont la température de fusion est calculée à environ 452K, est stable à température ambiante. En tenant compte de l’inégalité entre volumes spécifiques, il est montré que les deux formes demeurent en relation énantiotropique quelle que soit la pression puisque la pente dP/dT de la ligne d’équilibre I-II est trouvée négative. De plus, il est également montré que les chaleurs de dissolution, déduites des mesures de solubilité, conduisent à une valeur de chaleur de transition de la forme II en forme I pratiquement identique à celle trouvée par analyse calorimétrique différentielle.

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Keywords : Gestodene, Crystalline polymorphism, Topological P-T diagram, Thermodynamic stability

Mots clés : Gestodène, Polymorphisme cristallin, Diagramme P-T topologique, Stabilité thermodynamique


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