Introduction Si l’efficacité des antidépresseurs a été démontrée, 47 % des patients ne répondent pas à une première ligne de traitement antidépresseur et 20-30 % des patients développent une dépression résistante. L’amélioration des stratégies thérapeutiques visant à traiter les patients résistants passe par une meilleure compréhension des mécanismes biologiques associés à la non-réponse/résistance, via l’utilisation de modèle animaux. Cependant, il n’existe à ce jour aucun modèle animal de non réponse/résistance aux antidépresseurs qui présente une validité translationnelle. Le but de cette étude a été de modéliser la non réponse à un traitement antidépresseur d’Inhibiteur Sélectif de Recapture de la Sérotonine (ISRS) chez la souris et de de mettre en évidence une signature biologique prédictive de la réponse à l’électroconvulsivothérapie (ECT) à l’aide d’un panel de marqueurs périphériques.

Méthode Un état anxio/dépressif chez 105 souris mâles C57Bl/6JRj a été induit par un excès de glucocorticoïdes [modèle CORT (David et al., 2009), 35 ug/ml dans l’eau de boisson pendant 4 semaines] afin d’étudier les conséquences comportementales de l’administration chronique d’un ISRS, la fluoxétine (18 mg/kg/jour pendant 28 jours dans l’eau de boisson). Le phénotype anxio/dépressif et la réponse à la fluoxétine ont été déterminés grâce au score d’émotionalité (score Z) calculé à partir des résultats obtenus dans plusieurs tests comportementaux prédictifs d’une activité anxiolytique, antidépressive ou anhédonique. Enfin, sachant que les ECT restent le traitement de référence des dépressions résistantes et afin de valider notre modèle, les animaux non répondeurs à la fluoxétine, c’est à dire ne présentant pas de diminution de plus de 50 % du score d’émotionalité, ont été soumis à 6 séances « d’Electroconvulsive Stimulations » sur 2 semaines (ECS, chocs de 1 seconde à 50mA à la fréquence de 100 pulses/seconde), le modèle d’ECT chez l’animal. A chaque session de comportement, un prélèvement sanguin sous mandibulaire a été réalisé afin d’isoler les cellules mononuclées de sang périphérique (PBMC). Une analyse par spectrométrie de masse haute résolution a ensuite permis de déterminer une signature biologique périphérique basée sur le différentiel d’expression protéique dans les PBMC avant et après ECS.

Résultats Nous avons montré qu’un traitement de corticostérone de 4 semaines chez la Souris induisait un phénotype anxio/dépressif (p<0.01 versus souris contrôles). Cette augmentation du score d’émotionalité induite par la CORT a été corrigée significativement par un traitement chronique de fluoxétine. Cependant, parmi les 30 souris traitées par l’ISRS, 6 d’entre elles n’ont pas répondu à la fluoxétine (CORT/Flx-NRep). Les 6 animaux CORT/Flx-NRep ayant reçu 6 séances d’ECS sur une période de 2 semaines ont vu leur score d’émotionalité diminuer en moyenne de 96 % (p<0.01). L’analyse par spectrométrie de masse a permis de mettre en évidence chez les CORT/Flx-NRep 33 protéines différentiellement exprimées dans les PBMC dès lors que ces animaux ont été soumis aux ECS. Parmi ces protéines, certaines d’entre elles sont liées à l’inflammation (Lymphocyte cytosolic protein 2, LCP2 ; FYN binding protein, FYB ; heat shock protein 90, HSP 90-beta) et d’autres ont préalablement été reliées à la réponse aux antidépresseurs (Talin 2, TLN2).

Conclusion Notre étude a permis de valider que les ECS sont capables de corriger le phénotype dépressif chez des souris non répondeuses à la fluoxétine. Par ailleurs, les changements d’expression périphérique de protéines liées à l’inflammation laissent suggérer que ces protéines pourraient représenter un panel de biomarqueurs prédictifs de la réponse thérapeutique.