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Upregulation of miR-92a-2-5p potentially contribute to anorectal malformations by inhibiting proliferation and enhancing apoptosis via PRKCA/?-catenin - 30/05/20

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.110117 
Cai Yun Long a, 1, Yun Xia Xiao a, 1, Si Ying Li a, Xiao Bing Tang a, Zheng Wei Yuan b, Yu Zuo Bai a,
a Department of Pediatric Surgery, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang, Liaoning, 110004, PR China 
b The Key Laboratory of Health Ministry for Congenital Malformation, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang, Liaoning, 110004, PR China 

Corresponding author at: Department of Pediatric Surgery, Shengjing Hospital of China Medical University, Sanhao Street 36, Shenyang, Liaoning, 110004, PR China.Department of Pediatric SurgeryShengjing Hospital of China Medical UniversitySanhao Street 36ShenyangLiaoning110004PR China

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Highlights

miR-92a-2-5p was over-expressed in ARMs.
PRKCA was targeted by miR-92a-2-5p and down-regulated in ARMs.
miR-92a-2-5p upregulation led to proliferation deduction and apoptosis induction.
PRKCA downregulation led to proliferation deduction and apoptosis induction.
miR-92a-2-5p/PRKCA affect the expression and location of β-catenin.

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Abstract

Anorectal malformations (ARMs) is one of the most common gastrointestinal anomalies. Previous research revealed that miR-92a-2-5p was upregulated in ARMs. However, the underlying roles remains unknown. The current study was to further investigate the spatiotemporal expression patterns of miR-92a-2-5p and its target gene protein kinase C alpha (PRKCA) predicted by bioinformatic method, and to explore their potential functions in anorectal malformations (ARMs). Rat models with ethylenethiourea-induced ARMs were made for subsequent experiments. Direct target relationship between miR-92a-2-5p and PRKCA was validated using a luciferase reporter assay. The spatiotemporal expression pattern of miR-92a-2-5p was evaluated using fluorescence in situ hybridization (FISH), while the expression of PRKCA was revealed by immunohistochemical staining and western blotting. IEC-6 cells were transfected with mimics/mimics NC (Negative control)/inhibitor/inhibitor NC of miR-92a-2-5p or si-PRKCA/si-PRKCA NC, respectively. Then the downstream molecules of miR-92a-2-5p, PRKCA and β-catenin, were subsequently detected. Meanwhile, apoptosis and viability assays were measured. Dual luciferase assay confirmed the direct regulatory relationship between miR-92a-2-5p and PRKCA. FISH revealed that miR-92a-2-5p was expressed with a higher level in ARMs fetuses. Further analyses of PRKCA showed lower protein expression level in ARMs group, which was opposite to miR-92a-2-5p. In vitro experiments revealed that overexpression of miR-92a-2-5p or knockdown of PRKCA can down-regulate PRKCA, up-regulate and facilitate nuclear localization of β-catenin, increase apoptosis and decrease proliferation of IEC-6. Taken together, these findings suggest that aberrantly high expression of miR-92a-2-5p potentially contribute to ARMs by inhibiting proliferation and enhancing apoptosis of intestinal cells via negatively regulating PRKCA/β-catenin.

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Keywords : Anorectal malformation, Spatiotemporal expression, Proliferation, Apoptosis, Development


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Vol 127

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