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Inhibition of Wnt/?-catenin pathway reverses multi-drug resistance and EMT in Oct4+/Nanog+ NSCLC cells - 30/05/20

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.110225 
Liyun Liu a, 1, Hongrui Zhu b, 1, Yahui Liao c, Wei Wu a, Lei Liu a, Li Liu a, Ying Wu a, Fan Sun a, , Hou-wen Lin a,
a Research Center for Marine Drugs, State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Department of Pharmacy, Ren Ji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, 160 Pujian Road, Shanghai 200127, People’s Republic of China 
b School of Life Sciences and Biopharmaceutical Sciences, Shenyang Pharmaceutical University, Liaoning 110016, People’s Republic of China 
c Institute for Marine Biosystem and Neurosciences, Shanghai Ocean University, Shanghai 201306, People’s Republic of China 

Corresponding authors.

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Highlights

Both Oct4 and Nanog were significantly upregulated in gefitinib-resistant NSCLC cells and were closely related to MDR and EMT.
Ectopic co-expression of Oct4/Nanog empowered NSCLC cells with cancer stem cell properties.
Activation of Wnt/β-catenin signaling associated with upregulation of Oct4/Nanog involved in inducing MDR and EMT in NSCLCs.

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Abstract

Cancer drug resistance and epithelial-mesenchymal transition (EMT), a critical process of cancer invasion and metastasis, have recently been associated with the existence of cancer stem cells (CSCs). However, there are no appropriate CSC-markers of non-small cell lung cancer (NSCLC)-associated drug resistance and EMT. It is unknown if and how the drug-resistant and EMT phenotypes in NSCLC cells link to specific stemness-related pathways. Here, we found a significant elevated expression of both Oct4 and Nanog in gefitinib-resistant NSCLC cells, which displayed multi-drug resistance (MDR) properties and exhibited EMT phenotype. Ectopic co-expression of Oct4/Nanog empowered NSCLC cells with cancer stem cell properties, including self-renewal, drug resistance, EMT and high tumorigenic capacity. Following molecular mechanism investigation indicated Oct4/Nanog-regulated drug resistance and EMT change through Wnt/β-catenin signaling activation. Moreover, silencing β-catenin abrogated Oct4/Nanog-mediated MDR and EMT process in NSCLC cells. Our findings propose Wnt/β-catenin pathway as a promising therapeutic target for the treatment of progression and metastasis of NSCLC with CSC-like signatures and epithelial-mesenchymal transition phenotype.

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Keywords : Non-small cell, Lung cancer, Oct4/Nanog, Multi-drug resistance, EMT, Wnt/β-catenin


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Vol 127

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