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Clinical phenotype of mitochondrial diabetes due to rare mitochondrial DNA mutations - 08/06/20

Phénotype clinique du diabète mitochondrial induit par des mutations rares de l’ADN mitochondrial

Doi : 10.1016/j.ando.2020.04.007 
Anne-Gaëlle Decoux-Poullot a, Sylvie Bannwarth b, Vincent Procaccio c, Anne-Sophie Lebre d, Claude Jardel e, Bernard Vialettes f, Véronique Paquis-Flucklinger b, Nicolas Chevalier a, g,
a Service d’endocrinologie, diabétologie et médecine de la reproduction, hôpital de l’Archet 2, université Côte d’Azur, CHU de Nice, Nice, France 
b Inserm, CNRS, IRCAN, Université Côte d’Azur, CHU de Nice, Nice, France 
c IBS laboratoire de génétique, CHU Angers, Angers, France 
d Inserm U781, Service de génétique, Hôpital Necker-Enfants–Malades, Université Paris-Descartes, Paris, France 
e Biochimie métabolique, Centre de génétique moléculaire et chromosomique, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France 
f Service d’endocrinologie, diabète, maladies métaboliques, Hôpital de la Conception, CHU de Marseille, 13385 Marseille Cedex 5, France 
g Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), UMR U1065/UNS, Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M), équipe 5 « Cellular Basis and Signaling of Tumor Metabolism », Université Côte d’Azur, CHU de Nice, Nice, France 

Corresponding author. Département d’endocrinologie, diabétologie & médecine de la reproduction, hôpital de l’Archet 2, 151, route de Saint-Antoine de Ginestière, CS 23079, 06202 Nice Cedex 3, France.Département d’endocrinologie, diabétologie & médecine de la reproduction, hôpital de l’Archet 2151, route de Saint-Antoine de Ginestière, CS 23079Nice Cedex 306202France

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Abstract

Objective

While the most frequent mutation responsible for mitochondrial diabetes is the point mutation m.3243 A>G of mitochondrial DNA (mtDNA), few data are available about the role of rare mtDNA mutations in the pathophysiology of diabetes. The main objective of our study was to describe the phenotypic characteristics of patients suffering from diabetes linked to rare mtDNA mutations.

Research design and methods

We performed a post-hoc analysis of a prospective multicenter cohort of 743 patients with mitochondrial disorder (previously published by the French Network of Mitochondrial Diseases), associated to a literature review of the PubMed database from 1992 to May 2016. We extracted all reported patients with diabetes and identified rare mtDNA mutations and described their clinical and metabolic phenotypes.

Results

The 50 identified patients (10 from the princeps study; 40 from the review of the literature) showed a heterogeneous metabolic phenotype in terms of age, symptoms prior to diagnosis, treatments, and associated clinical and biological signs. However, neurological symptoms were more frequent in case of rare mtDNA mutations compared to the classical m.3243 A>G mutation (P=0.024). In contrast, deafness (65% vs. 95%, P=3.7E-5), macular pattern dystrophy (20% vs. 86%, P=1.6E-10) and nephropathy (8% vs. 28%, P=0.018) were significantly less frequent than in case of the classical m.3243 A>G mutation.

Conclusion

Although no specific metabolic phenotype could be identified suggesting or eliminating implication of rare mtDNA mutations in diabetes, clinical phenotypes featured more frequent neurological signs.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Objectif

Alors que la mutation la plus fréquente responsable du diabète mitochondrial est la mutation ponctuelle m.3243 A>G de l’ADN mitochondrial (ADNmt), peu de données sont disponibles sur le rôle des mutations rares de l’ADNmt dans la physiopathologie du diabète. L’objectif principal de notre étude était de décrire les caractéristiques phénotypiques des patients souffrant de diabète lié à des mutations rares de l’ADNmt.

Méthodes

Nous avons effectué une analyse post-hoc d’une cohorte prospective et multicentrique de 743 patients atteints de maladies mitochondriales (précédemment publiée par le Réseau français des maladies mitochondriales), associée à une revue de la littérature sur la base de données PubMed de 1992 à mai 2016. Nous en avons extrait tous les patients diabétiques porteurs de mutations rares de l’ADNmt et décrit leur phénotype clinique et métabolique.

Résultats

Parmi les 50 patients que nous avons identifiés (10 de l’étude princeps et 40 de la revue de la littérature), nous avons observé un phénotype métabolique hétérogène en termes d’âge, de symptômes observés avant le diagnostic, de traitements et de signes cliniques et biologiques associés. Cependant, les symptômes neurologiques étaient plus fréquents en cas de mutations rares de l’ADNmt par rapport à la mutation classique m.3243 A>G (p=0,024). En revanche, la surdité (65 vs 95 %, p=3,7E-5), la dystrophie maculaire (20 vs 86 %, p=1,6E-10) et la néphropathie (8 vs 28 %, p=0,018) étaient significativement moins fréquentes que ce qui est observé en cas de mutation m.3243 A>G classique.

Conclusion

Bien que nous n’ayons pas identifié de phénotype métabolique spécifique évoquant ou éliminant l’implication de mutations rares de l’ADNmt dans le diabète, les phénotypes cliniques sont dominés par des signes neurologiques plus fréquents.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Diabetes, Mitochondrial diabetes, Mitochondrial DNA, Mitochondrial disease, Rare mutation

Mots clés : Diabète, Diabète mitochondrial, ADN mitochondrial, Maladie mitochondriale, Mutation rare


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Vol 81 - N° 2-3

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