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Inefficacité de la clozapine en rapport avec un métabolisme augmenté et intérêt de la fluvoxamine : à propos de quatre cas - 09/04/08

Doi : 10.1016/j.encep.2007.01.005 

F. Papetti [1],

V. Morel-Pingault [1],

V. Buisse [1],

L. Maziere [1],

M. Banayan [1],

S. Thauby [1],

T. Besnard [2],

G. Darcourt [1],

D. Pringuey [1]

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Résumé

Résumé

Bien que la clozapine reste le médicament de référence de la schizophrénie résistante, de nombreux patients ne sont pas améliorés, ou ne sont améliorés que partiellement, par ce traitement. Une des causes de cette réponse médiocre est d’origine métabolique. Nous rapportons le cas d’un patient fumeur de 30 ans souffrant de schizophrénie, répondant mal aux traitements conventionnels et ne répondant que partiellement à la clozapine. Des dosages du médicament dans le sang ont mis en évidence des taux bas, en dessous de la dose minimale efficace, malgré des posologies élevées. Un problème d’observance a d’abord été suspecté, mais des analyses génétiques ont mis en évidence un génotype du cytochrome P450 1A2 conférant une forte inductabilité d’activité de ce cytochrome chez les fumeurs. Chez ces patients, le tabac induit une hyperactivité de ce cytochrome qui dégrade trop rapidement la clozapine et diminue les taux sériques du médicament. L’adjonction de faibles doses de fluvoxamine, un antidépresseur inhibant le cytochrome P450 1A2, a permis d’augmenter de manière spectaculaire la clozapinémie, tout en réduisant la posologie de clozapine. Nous décrivons brièvement trois autres cas de patients présentant des taux bas de clozapine malgré des posologies élevées de médicament, la mise en évidence de l’anomalie métabolique par un test métabolique, le test à la caféine et la normalisation de la clozapinémie par l’adjonction de fluvoxamine. Nous discutons des conséquences pratiques qui découlent de la fréquence élevée du polymorphisme à l’origine de l’hyperactivité du cytochrome en présence de tabac. Nous décrivons ensuite une stratégie de dépistage de ce phénotype chez les patients schizophrènes résistants à la clozapine. Enfin, nous proposons une technique d’introduction de la fluvoxamine pour corriger cette variation interindividuelle de manière efficace et sûre.

Abstract

Summary

Objective

Although clozapine currently remains the most effective option in treatment-resistant schizophrenia, approximately 40–70% of antipsychotic-resistant patients do not respond, or respond only partially, to clozapine. Because clozapine-resistant patients have limited alternative treatment options, in this study we propose a clozapine augmentation strategy with evidence-based support for some of them.

Background

Clozapine-resistance is often of metabolic origin. Clozapine is metabolized by N-oxidation and N-demethylation in the liver, predominantly by CYP450 1A2. Due to the influence of inhibitors, inducers, and genetic factors on CYP450 1A2-activity, there is extensive interindividual variability in clozapine plasma concentrations at a fixed dose. Consequently, monitoring of clozapine plasma concentrations is recommended. Several studies have suggested a significantly higher response rate at clozapine plasma concentration of less than 350 μg/l.

Unfortunatly, some patients, especially young male smokers, do not achieve this minimum plasma concentration, even at doses higher than 900 mg/day and are nonresponders.

Case-reports

We report the case of a 30 year-old smoker suffering from refractory schizophrenia, and responding poorly to treatments, including clozapine. Monitoring of the clozapine plasma concentration showed a very low level of clozapine, below the minimal effective dose of 350 μg/l. We initially suspected noncompliance with the treatment regime, but genetic analyses revealed another explanation: a gene polymorphism of the CYP450 1A2, principal enzyme that breaks down clozapine. The variability of CYP450 1A2 is explained by a gene polymorphism in intron 1. The A/A genotype confers high CYP450 1A2 inductivity in smokers. Certain smoking patients with A/A polymorphism have ultrarapid CYP450 1A2 activity, which causes the patient to metabolize clozapine too quickly. These patients do not respond to clozapine, even with doses higher than 900 mg/day.

However, several factors can counter this elevated CYT activity, in particular fluvoxamine. The interaction between clozapine and fluvoxamine occurs via the inhibition of CYP450 1A2. Several studies have shown that administration of fluvoxamine to patients receiving clozapine therapy may increase the steady-state serum concentrations of clozapine by a factor of 5. Low doses of fluvoxamine inhibit the CYT activity, enough to raise the level of clozapine even when the dose of clozapine was reduced by 50%. The patient unfortunately developed a maniac episode during treatment with fluvoxamine, despite the absence of a previous history of bipolar illness, and we had to initiate treatment with lithium. Together, the three medications stabilized his condition satisfactorily for eight months.

We describe three additional cases of treatment-refractory patients with schizophrenia and low-clozapine plasma levels despite high doses. They exhibited similar metabolic abnormality, as confirmed by a caffeine test, because plasma caffeine ratios reflect CYP450 1A2 activity. We then describe its correction, with low doses of fluvoxamine. These patients became responders when the plasma levels increased above the threshold.

Conclusion

Consequently, we propose a therapeutic drug monitoring strategy. In the case of a clozapine-resistant schizophrenic patient, plasma clozapine levels should be tested. If the rate is normal, the resistance is not metabolic in origin. If the rate is low, a caffeine test should be done. If the results are normal, the patient is noncompliant with the treatment. If the caffeine test is abnormal, metabolic resistance is suspected. In such patients, we propose the addition of low-dose fluvoxamine while closely monitoring clozapine levels.

Based on our experience, reducing the clozapine dose by 50% and prescribing 50 mg of fluvoxamine, so as to reach a minimum effective clozapine plasma concentration of more than 350 μg/l should provide an effective therapeutic strategy. This treatment may benefit the significant number of schizophrenic patients whose response to clozapine is hindered by metabolic hyper inductivity. Although this strategy may carry some risks for certain patients, the protocol we propose reduces the latter and the potential benefits should outweigh them.


Mots clés : Clozapine , Schizophrénie résistante , Fluvoxamine , CYT P450 1A2 , Caféine

Keywords: Clozapine , Treatment-resistant schizophrenia , Fluvoxamine , CYT P450 1A2 , Caffeine


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Vol 33 - N° 5

P. 811-818 - octobre 2007 Retour au numéro
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