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L’inhibition de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) favorise la réparation de la myéline dans deux modèles différents de démyélinisation - 08/09/20

Doi : 10.1016/j.neurol.2020.01.235 
bernard zalc 1, , Marie Stéphane Aigrot 2, Elodie Martin 1, Roland Grenningloh 3, Bruno Stankoff 4, Catherine Lubetzki 5, Ursula Boschert 6
1 ICM Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris 
2 00, Sorbonne Université, Inserm, CNRS, ICM, Paris 
3 00, Merck Research Laboratories, Boston, États-Unis 
4 Service de neurologie, Hôpital Saint-Antoine (AP-HP), Paris 
5 Département des maladies du système nerveux, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris 
6 Merck Serono SA, Genève, Suisse 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Dans la SEP, la microglie exerce des fonctions pro-inflammatoires et/ou régénératrices. L’inhibition de la BTK bloque la différenciation in vitro des macrophages pro-inflammatoires, mais son rôle sur la microglie reste inconnu.

Objectifs

Étudier l’effet de l’inhibition de la BTK sur la remyélinisation dans des modèles expérimentaux de démyélinisation.

Patients et méthodes

La distribution de la BTK et de sa forme activée (BTK-phospho-Y223) a été déterminée par immunohistochimie sur des coupes de tissu cérébral de souris adultes normales et des cultures de cervelet organotypiques avant et après démyélinisation induite par la lysophosphatidylcholine (LPC). L’effet de l’inhibition de la BTK sur la remyélinisation a été examiné dans des tranches organotypiques de cervelet démyélinisées par LPC et dans un modèle de têtards transgéniques MBP-GFP-NTR démyélinisés par le métronidazole.

Résultats

La démyélinisation des cultures augmente de 8,5 fois le nombre de cellules BTK+, comprenant principalement la microglie Iba1+ (73,1 %) et une petite fraction d’astrocytes S100+ (25,6 %). La démyélinisation par la LPC induit une forte augmentation de la détection de la BTK-phospho-Y223 dans la microglie (75,6 %) et les astrocytes (20,6 %). L’inhibition de la BTK dans les tranches et les têtards démyélinisés augmente significativement la remyélinisation (x1,5 et 1,7 respectivement) par rapport à la récupération spontanée.

Discussion

Classiquement, les essais de remyélinisation ciblent directement les oligodendrocytes. Ici nous montrons dans un modèle in vitro (culture organotypique) comme in vivo (têtards de xénope transgénique) l’existence d’une voie de réparation myélinique alternative ciblant les cellules microgliales. Reste à déterminer si ces deux voies thérapeutiques sont ou non additives.

Conclusion

Nos données démontrent que l’inhibition de la BTK dans la microglie est une cible thérapeutique prometteuse pour la réparation myélinique.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Xénope, Microglie, Myeline


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Vol 176 - N° S

P. S77-S78 - septembre 2020 Retour au numéro
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