L’étude génétique du complément a révolutionné la prise en charge du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), permettant le développement d’une stratégie thérapeutique personnalisée. La découverte de variants rares dans les gènes du complément pose la question de leur implication dans la pathogenèse du SHUa.

Nous avons analysé l’enrichissement de ces variants rares dans une population de patients suivis pour un SHUa.

Les fréquences de variants rares au sein de 6 gènes du complément associés au SHUa (C3, CFH, CFI, MCP, CFB, THBD) ont été analysées chez 433 patients suivis pour SHUa, par rapport à un groupe témoin de 503 individus.

Cent soixante-huit variants rares (définis par une fréquence des allèles mineurs [minor allele frequency (MAF)]<1 %) localisés sur l’un des gènes d’intérêt et concernant 247 allèles, ont été identifiés chez 224 patients (51,7 %). Parmi ces variants, 115 n’ont jamais été décrits dans la base de données gnomAD. La présence de variants très rares (MAF<0,01 %) dans les gènes CFH, MCP, C3, et CFI était enrichie dans la population de SHUa par rapport à la population de référence. La fréquence de variants rares dans les gènes CFB et THBD n’était pas augmentée. Nous avons identifié 18 variants sur-représentés dans la population de SHUa, dont des hybrides CFH/CFHR1. La présence de plusieurs variants rares chez un même individu était plus fréquente chez les patients atteints de SHUa.

La présence de variants rares limités aux gènes CFH, CFI, MCP et C3 est enrichie dans la population de SHUa. Cette étude confirme qu’un variant avec une MAF>0,1 % ne devrait pas être considéré comme un facteur de susceptibilité individuelle pour le SHU atypique et montre l’importance d’inclure la MAF dans les outils diagnostiques pour guider la classification pathogénique de ces variants.