La néoglucogenèse intestinale (NGI) est une fonction clé dans le maintien de l’homéostasie énergétique. Chez la souris, son induction par un régime riche en fibres diminue le poids et la masse grasse, suggérant sa capacité à moduler le métabolisme tissu adipeux (TA). Nous proposons que la NGI serait capable de protéger des altérations du métabolisme du TA induites par un régime high-fat/high-sucrose (HF/HS). Nous avons étudié l’adiposité, la thermogenèse et la production d’adipokines de souris qui sur-expriment dans l’intestin le gène codant pour la glucose-6-phosphatase (souris I.G6pc^surexp), l’enzyme clé de la production endogène de glucose. L’induction de la NGI diminue le poids et la masse grasse, sans modifier la prise alimentaire et les lipides circulants. Les souris I.G6pc^surexp présentent une élévation de la température rectale et de la chaleur produite par le TA brun, associée à des augmentations de l’expression des marqueurs de thermogenèse, de la taille des mitochondries et de leur capacité respiratoire. Dans le TA blanc, nous montrons une augmentation de l’expression des marqueurs de l’oxydation des acides gras, de la thermogenèse et du récepteur adrénergique-β3, suggérant une activation du système nerveux sympathique. La NGI améliore le profil de sécrétion des adipokines en diminuant les adipokines pro-inflammatoires et en augmentant la forme de haut-poids moléculaire de l’adiponectine, qui exerce de nombreux effets métaboliques bénéfiques. Ainsi, la NGI protège le TA des modifications métaboliques délétères induites par un régime HF/HS, en limitant son expansion, en activant la thermogenèse et en améliorant le profil de sécrétion des adipokines.