Les inhibiteurs de la voie Hedgehog (5Hh) ont transformé le devenir des patients atteints de CBC avancés (CBCla). La majorité des patients sont répondeurs, mais une faible proportion sont résistants primaires (RP) et les mécanismes de cette résistance sont inconnus. Nous avons étudié 5 patients RP au vismodegib par exome sequencing, ARNseq, immunohistochimie (IHC) et méthylation de l’ADN. L’analyse moléculaire montre que 4/5 ont des mutations sur PTCH1. Deux de ces tumeurs RP ont également une mutation de SMO et une amplification de GLI2. 4 tumeurs ont des mutations de WNT et/ou de NOTCH. Par ARNseq et IHC une activation de la voie HIPPO-YAP était spécifiquement et uniquement observée dans les 5 cas. Ainsi deux groupes de CBCla RP se distinguent : un ayant des mutations de la voie Hh en aval de SMO, l’absence de mutation de WNT, une discrète activation des voies WNT et NOTCH, une hyperméthylation des ilôts CpG ségréguant avec les CBC classiques. L’autre groupe de CBC RP a accumulé des mutations de la voie WNT et a une hyperactivation des voies WNT et NOTCH et ségréguent avec les carcinomes épidermoïdes montrant la plasticité moléculaire des CBCla au cours de leur évolution.