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In vivo assessment of potential for UGT-inhibition-based drug-drug interaction between sorafenib and tapentadol - 27/10/20

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.110530 
Agnieszka Karbownik a, , 1 , Miłosz Miedziaszczyk a, Tomasz Grabowski b, Joanna Stanisławiak-Rudowicz c, Radosław Jaźwiec d, Anna Wolc e, f, Edmund Grześkowiak a, Edyta Szałek a, 1
a Department of Clinical Pharmacy and Biopharmacy, Poznań University of Medical Sciences, 14 Św. Marii Magdaleny Str., 61-861, Poznań, Poland 
b Polpharma Biologics SA, Trzy Lipy 3 Str., 80-172, Gdańsk, Poland 
c Univeristy Hospital of Lord's Transfiguration, 84/86 Szamarzewskiego Str., 60-101, Poznań, Poland 
d Institute of Biochemistry and Biophysics PAS, Laboratory of Mas Spectromery, Polish Academy of Sciences, 5A Pawińskiego Str, 02-106, Warsaw, Poland 
e Department of Animal Science, Iowa State University, 239E Kildee Hall, Ames, IA, 50011, USA 
f Hy-Line International, 2583 240th Street, Dallas Center, IA, 50063, USA 

Corresponding author.

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Highlights

If sorafenib and tapentadol are co-administered in combination therapy, it may be necessary to reduce the dose of the drugs, because of higher plasma concentrations and risk of their adverse effects.
High concentrations of sorafenib and sorafenib N-oxide, gives a chance better response to anti-cancer treatment.
•Sorafenib inhibited tapentadol glucuronidation.

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Abstract

Sorafenib (SR) is one of the most potent UGT (1A1, 1A9) inhibitors (in in vitro tests). The inhibition of UGT1A1 may cause hyperbilirubinaemia, whereas the inhibition of UGT1A9 and 1A1 may result in drug-drug interactions (DDIs). Tapentadol (TAP) is a synthetic μ-opioid agonist and is used to treat moderate to severe acute pain. Tapentadol is highly glucuronidated by the UGT1A9 and UGT2B7 isoenzymes. The aim of the study was to assess the DDI between SR and TAP.

Wistar rats were divided into three groups, with eight animals in each. The rats were orally treated with SR (100 mg/kg) or TAP (4.64 mg/kg) or in combination with 100 mg/kg SOR and 4.64 TAP mg/kg. The concentrations of SR and sorafenib N-oxide, TAP and tapentadol glucuronide were respectively measured by means of high-performance liquid chromatography (HPLC) with ultraviolet detection and by means of ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry.

The co-administration of TAP with SR caused TAP maximum plasma concentration (Cmax) to increase 5.3-fold whereas its area under the plasma concentration-time curve (AUC0-∞) increased 1.5-fold. The tapentadol glucuronide Cmax increased 5.3-fold and whereas its AUC0-∞ increased 2.0-fold. The tapentadol glucuronide/TAP AUC0–∞ ratio increased 1.4-fold (p = 0.0118). TAP also increased SR Cmax 1.9-fold, whereas its AUC0-∞ increased 1.3-fold. The sorafenib N-oxide Cmax increased 1.9-fold whereas its AUC0-∞ increased 1.3-fold. The sorafenib N-oxide/SR AUC0–t ratio increased 1.4-fold (p = 0.0127).

The results show that the co-administration of sorafenib and tapentadol increases the exposure to both drugs and changes their metabolism. In consequence, the pharmacological effect may be intensified, but the toxicity may increases, too.

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Keywords : Sorafenib, Sorafenib N-oxide, Tapentadol, Tapentadol glucuronide, Pharmacokinetics, Drug-drug interaction


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Vol 130

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