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Dosage plasmatique du fentanyl et du norfentanyl par LC-MS/MS couplée à une préparation SPE en ligne dans le cadre d’une intoxication pédiatrique secondaire à une application d’un dispositif transdermique - 20/11/20

Doi : 10.1016/j.toxac.2020.10.013 
T. Mernissi 1, , C. André 1, Y. Bennis 1, M.-C. Quinton 1, C. Talandier 1, B. Duvauchelle 1, V. Gras 2, A.-S. Lemaire-Hurtel 1, S. Bodeau 1
1 Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, CHU Amiens-Picardie, France 
2 Centre régional de pharmacovigilance, CHU Amiens-Picardie, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Objectifs

Développer une méthode de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) adaptée au dosage de fentanyl et de son principal métabolite, le norfentanyl, et présenter un cas d’intoxication pédiatrique au fentanyl.

Méthodes

Cent microlitres de plasma sont nécessaires au dosage du fentanyl et de son métabolite principal. Brièvement, après ajout de 10μL d’étalon interne (oxycodone-d3), le plasma est déprotéinisé par 300μL d’acétonitrile. Après centrifugation, 100μl de surnageant sont dilués au cinquième dans de l’eau avant d’être injectés dans le système chromatographique. La séparation des analytes est réalisée sur une colonne Acquity BEH C18 50mm×2,1mm de porosité 1,7μm (Waters®, Guyancourt, France) après une étape d’extraction solide-liquide en ligne sur une colonne WCX Waters®. La détection en mode MRM après ionisation en mode ESI positif permet de quantifier les molécules. Les transitions MRM respectivement utilisées pour la quantification du fentanyl, du norfentanyl et de l’oxycodone-d3 sont : 337>188,1 ; 233,2>84,15 ; 319,2>301,1.

Description du cas

Cette méthode a été utilisée avec succès pour quantifier le fentanyl et son métabolite chez une enfant de 11 ans transférée en réanimation chirurgicale pédiatrique du CHU Amiens-Picardie pour un myosis biltatéral, des troubles de la conscience et des pauses respiratoires. Un patch de fentanyl est retrouvé dans le dos de l’enfant sans qu’il ne fasse partie de son traitement habituel. Des analyses toxicologiques sont prescrites à l’admission afin de confirmer le diagnostic d’intoxication.

Résultats

Le criblage toxicologique confirme la présence du fentanyl ainsi que celle de médicaments faisant partie de son traitement d’entretien (cyamémazine, clobazam, loxapine) ou administrés au cours de la prise en charge de l’intoxication (loxapine, lidocaïne, témazépam, amoxicilline, paracétamol). Le dosage du fentanyl et du norfentanyl par LC-MS/MS révèle des concentrations de 1,2ng/mL de fentanyl et de 0,8ng/mL de norfentanyl. Un scanner cérébral retrouve des lésions hypodenses bilatérales de la fosse postérieure évocatrices de lésions ischémiques. Une atteinte des globi pallidi est mise en évidence à l’IRM.

Discussion

Cette intoxication grave mais d’évolution favorable est observée à des concentrations compatibles avec celles habituellement décrites dans le cadre d’une administration thérapeutique de fentanyl par voie transdermique. Toutefois, la concentration minimale efficace étant fortement dépendante de l’intensité de la douleur et de l’utilisation antérieure d’un traitement opioïde, il n’existe pas d’intervalle de concentrations thérapeutiques optimales. Par ailleurs, la puissance du fentanyl, ayant une affinité 100 fois supérieure pour les récepteurs opioïdes μ comparativement à la morphine, est susceptible de générer des intoxications à de très faibles concentrations. Dans le cas présent, l’absence d’administration antérieure d’opioïdes (patiente naïve) couplée aux comorbidités (pneumopathies à répétition) et à l’association à d’autres médicaments dépresseurs du SNC est compatible avec une hypothèse toxique. Ce cas souligne l’importance de disposer d’un outil de diagnostic des intoxications aux opioïdes, non détectés par les techniques de dépistage immunochimique rapide.

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Vol 32 - N° 4

P. 251 - décembre 2020 Retour au numéro
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