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Profil pharmacocinétique de l’atropine après administration sublinguale. À propos d’un cas d’intoxication - 20/11/20

Doi : 10.1016/j.toxac.2020.10.014 
M. Palayer 1, I.-A. Larabi 1, 2, , J. Lemoine 3, J. Paquereau 3, A. Genevée 3, A. Lillo-Lelouet 7, P. Azouvi 3, C. Lefèvre 3, 4, H. Michelon 5, 6, J.-C. Alvarez 1, 2
1 Laboratoire de pharmacologie et de toxicologie, hôpital Raymond-Poincaré, AP–HP, Garches, France 
2 U-inserm 1173, université de Versailles Saint-Quentin, Montigny le Bretonneux, France 
3 Unité de soins de rééducation post-réanimation, hôpital Raymond-Poincaré, AP–HP, Garches, France 
4 Unité de soins prolongés complexes, hôpital Sainte-Périne, AP–HP, Paris, France 
5 Service de pharmacie, hôpital Sainte-Périne, AP–HP, Paris, France 
6 Service de pharmacie, hôpital Raymond-Poincaré, AP–HP, Garches, France 
7 Centre régional de pharmacovigilance, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, Paris, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Objectif

L’atropine est proposée dans le traitement de la sialorrhée d’origine neurologique. Cependant, en l’absence de la forme galénique sublinguale dédiée à cette indication, la forme collyre est utilisée hors AMM. Nous rapportons un cas d’intoxication après erreur d’administration.

Méthode

Il s’agit d’un homme de 48 ans atteint d’un syndrome d’enfermement traité par atropine 1 % (2 gouttes le matin en sublingual). Suite à l’administration de 4mg au lieu de 1mg d’atropine, il a présenté un syndrome anticholinergique (flush, mydriase bilatérale, hyperémie conjonctivale). Deux prélèvements sanguins ont été réalisés 12 et 24h après l’intoxication présumée et une cinétique à 6 temps (H0,25, H0,5, H1, H2, H4, H5) a été effectuée trois jours après, lors de la réintroduction du traitement à 1mg/jour. La quantification de l’atropine dans le plasma a été réalisée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (TSQ Vantage, Thermofisher®) après extraction liquide-liquide. La méthode a été validée selon les recommandations de l’Agence Européenne du Médicament (EMA). Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés grâce au logiciel Micropharm (version 5.2).

Résultats

La concentration d’atropine mesurée à H12 et à H24 étaient de 6 et<0,01ng/mL (limite de quantification), respectivement. Les paramètres PK sont : Concentration maximale (Cmax)=2 ng/mL ; Temps maximal (Tmax)=1 h ; Surface Sous la Courbe (SSC)=0,018 μmol.h/L ; Volume de distribution (Vd)=518 L ; Clairance (Cl)=193 L/h ; Constante d’élimination (Ke)=0,37 h−1 ; Demi-vie d’élimination (T1/2)=1,85 h.

Discussion

Nous décrivons pour la première fois le profil pharmacocinétique de l’atropine après administration sublinguale suite à une intoxication. Les dosages plasmatiques ont permis d’objectiver le passage systémique de l’atropine administrée en sublingual. Le Tmax chez ce patient a été évalué à 1 heure. Une étude similaire a décrit un pic plus précoce à 15minutes après administration de 2mg d’atropine chez des volontaires sains [1]. Cette observation suggère une variabilité inter-individuelle possiblement liée à l’état pathologique du patient. La demi-vie d’élimination courte estimée chez ce patient à 1,85h et associée à une concentration plasmatique d’atropine mesurée tardivement (H12) à 6ng/mL semblent évoquer une concentration initiale plus élevée d’ordre toxique pouvant expliquer les symptômes observés. Dans l’étude citée précédemment, des signes d’atropinisation ont été observés chez les volontaires sains même à concentrations thérapeutiques (2–25ng/mL). En effet, malgré de nombreux cas d’intoxication à l’atropine recensés dans la littérature, aucune relation dose/concentration/effet n‘a été définie.

Conclusion

L’utilisation hors AMM de collyre à l’atropine par voie sublinguale est à risque d’intoxication d’une part par l’utilisation d’une forme galénique non adaptée à l’origine d’un surrisque d’erreur d’administration et d’autre part par le passage systémique et rapide de la molécule par cette voie. Des études plus importantes s’avèrent donc nécessaires pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’atropine administrée par voie sublinguale et définir des schémas thérapeutiques en lien avec la PK du produit.

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Vol 32 - N° 4

P. 251-252 - décembre 2020 Retour au numéro
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