Le traitement du mélanome métastatique muté BRAF par dabrafénib en association avec le tramétinib se caractérise par une importante variabilité interindividuelle de la réponse clinique. Les objectifs de cette étude étaient d’étudier l’exposition plasmatique (aire sous la courbe, ASC) du dabrafénib (DAB), de son métabolite actif, l’hydroxy-dabrafénib (OHD) et du tramétinib (TRA), puis de caractériser sa relation avec la toxicité et l’efficacité au sein d’une cohorte de patients non sélectionnés atteints de mélanome métastatique muté BRAF.

Cinquante-deux patients ont été inclus dans les analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques. Le dosage plasmatique du DAB, OHD et TRA a été réalisé par une nouvelle méthode par chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS). La recherche de facteurs pronostiques d’apparition de toxicité limitant la dose (DLT) a été conduite par des modèles univariés de Fisher et Wilcoxon en étudiant l’ASC précédent l’apparition d’une DLT. Les analyses de survie globale (SG) et de survie sans progression (SSP) se sont appuyées sur des modèles de Cox, l’exposition était reflétée par l’ASC moyenne sur les trois premiers mois de traitement.

L’âge médian des patients (n=52) était de 57,5 ans et le sexe-ratio de 1,4 (H/F). Une DTL liée au DAB est survenue chez 33 % des patients. Ces derniers étaient surexposés en DAB comparés aux patients n’ayant pas présenté de DLT (ASC : 9624 vs. 7485 ng·h/mL, respectivement, p<0,01). La SG et la SSP médianes [range] de la cohorte étaient de 13 [4–95] et 7 [2–95] mois, respectivement. L’Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≥2 et le ratio AUC_OHD/AUC_DAB≥1 étaient indépendamment associés à une SG réduite (HR : 6,58 (1,29–33,56) ; p=0,023 et 10,61 (2,34–48,15), p=0,022, respectivement). Un nombre de sites métastatiques ≥3 et la présence de métastases cérébrales étaient associés à une SSP réduite (HR=3,25 (1,11–9,50) ; p=0,032 et HR=1,23 (1,35–10,39) ; p=0,011, respectivement). Aucune association entre l’exposition au TRA et la toxicité ou l’efficacité n’a été observée.

Nos résultats sont en faveur d’un suivi thérapeutique pharmacologique précoce du DAB qui peut prévenir la survenue de DLT chez les patients atteints de mélanome métastatique, en particulier pour les populations fragiles. Le bénéfice clinique du suivi du ratio plasmatique AUC_OHD/AUC_DAB nécessite des recherches plus approfondies sur une cohorte plus large de patients atteints de mélanome métastatique muté BRAF.