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MicroRNA-375 reverses the expression of PD-L1 by inactivating the JAK2/STAT3 signaling pathways in gastric cancer - 30/11/20

Doi : 10.1016/j.clinre.2020.10.015 
Xiang-Lei Yan a, 1, Qiu-Yun Luo a, 1, Su-Na Zhou a, Wen-Tao Pan a, Lin Zhang a, c, Da-Jun Yang a, , Miao-Zhen Qiu a, b,
a Department of Experimental Research, Sun Yat-Sen University Cancer Center, State Key Laboratory of Oncology in South China, Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine, 651 Dongfeng Road East, Guangzhou 510060, P.R. China 
b Department of Medical Oncology, Sun Yat-Sen University Cancer Center, State Key Laboratory of Oncology in South China, Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine, 651 Dongfeng Road East, Guangzhou 510060, P.R. China 
c Department of Clinical Laboratory, Sun Yat-Sen University Cancer Center, State Key Laboratory of Oncology in South China, Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine, 651 Dongfeng Road East, Guangzhou 510060, P.R. China 

Corresponding authors.
Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le Monday 30 November 2020

Highlights

miR-375 negatively regulates PD-L1 expression in gastric cancer.
miR-375 regulates PD-L1 expression via the JAK2/STAT3 signaling pathway.
miR-375 could be a promising immunotherapeutic target for GC.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Background

The mechanism of PD-L1 expression in gastric cancer patients remains unclear. microRNAs (miRs) have been reported to be crucial components of the crosstalk between tumor-immune cells and emerging evidence suggests that microRNA-375 (miR-375) is significantly downregulated in digestive system tumors, but its association with PD-L1 expression in gastric cancer remains to be determined.

Methods

The expression level of miR-375 was first investigated in human gastric cancer tissues and cell lines. Its effect on gastric cancer cell proliferation, migration, invasion, and apoptosis were evaluated in vitro via CCK8, colony formation assays, wound healing assays, transwell assays, and flow cytometry. In vivo experiments using immunodeficient BALB/c nude female mice were also performed. Luciferase reporter assays were employed to identify interactions between miR-375 and its target genes.

Results

Quantitative real-time PCR showed that the expression of miR-375 was negatively correlated with PD-L1 in gastric cancer tissues. The overexpression of miR-375 inhibited gastric cancer cell proliferation, migration, invasion, and the knockdown of miR-375 demonstrated opposite effects, both in vitro and in vivo. Luciferase reporter assays showed that miR-375 could bind to the 3′-UTR regions of JAK2 and an inverse association between miR-375 and JAK2/STAT3/PD-L1 expression in gastric cancer cell lines was also observed. In vivo experiments showed that miR-375-overexpression decreased the growth of xenograft tumors in immunodeficient BALB/c mice.

Conclusions

miR-375 negatively regulates PD-L1 expression in gastric cancer via the JAK2/STAT3 signaling pathway and could be a promising novel therapeutic target in gastric cancer.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Gastric cancer, microRNA 375, JAK2/STAT3, PD-L1


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