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Genome wide association analysis in dilated cardiomyopathy reveals two new key players in systolic heart failure on chromosomes 3p25.1 and 22q11.23 - 09/01/21

Doi : 10.1016/j.acvdsp.2020.10.107 
S. Garnier 1, 2, , M. Harakalova 3, 4, S. Weiss 5, 6, M. Mokry 3, 7, R. Isnard 1, 8, X. Jouven 9, 10, O. Dubourg 11, R. Dorent 12, P. De Groote 13, L. Fauchier 14, J. Trochu 15, L. Duboscq-Bidot 1, 8, M. Komajda 1, 16, F. Cambien 17, J. Deleuze 18, 19, M. Dörr 6, 20, F. Asselbergs 3, 21, E. Villard 1, 8, D. Trégouët 17, P. Charron 1, 8
1 UMRS_1166, Unité de Recherche sur les maladies cardiovasculaires et le métabolisme, Sorbonne-Université, inserm 
2 ICAN Institute for Cardiometabolism and Nutrition, Paris, France 
3 Department of Cardiology, Division Heart & Lungs, University Medical Center Utrecht, Utrecht University 
4 Regenerative Medicine Center, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Pays-Bas 
5 Interfaculty Institute for Genetics and Functional Genomics, Department of Functional Genomics, University Medicine Greifswald 
6 German Centre for Cardiovascular Research (DZHK), partner site Greifswald, Greifswald, Allemagne 
7 Laboratory of Experimental Cardiology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Pays-Bas 
8 Cardiology Department, AP–HP, Pitié-Salpêtrière Hospital 
9 UMR-S970, Integrative Epidemiology of cardiovascular disease, Université de Paris, inserm 
10 Cardiology Department, APHP, Georges Pompidou European Hospital, Paris 
11 Université de Versailles-Saint Quentin, AP–HP Hôpital Ambroise Paré, Boulogne 
12 Service de Cardiologie, CHU Tenon, Paris 
13 Service de Cardiologie, Hôpital Cardiologique, Lille 
14 Service de Cardiologie, Centre Hospitalier Universitaire Trousseau, Tours 
15 Institut du Thorax, Université de Nantes, CHU Nantes, CNRS, INSERM, Nantes 
16 Cardiology Department, Groupe Hospitalier Paris Saint Joseph, Paris 
17 UMR_S 1219, Bordeaux Population Health Research Center, University of Bordeaux, INSERM, Bordeaux 
18 Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH), Institut de Biologie François Jacob, CEA, Université Paris-Saclay, Evry 
19 Laboratory of Excellence GENMED (Medical Genomics), Paris, France 
20 Department of Internal Medicine B, University Medicine Greifswald, Greifswald, Allemagne 
21 Institute of Cardiovascular Science, Faculty of Population Health Sciences, University College London, Londres, Royaume-Uni 

Corresponding author at: Corresponding author.

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Résumé

Background

Dilated cardiomyopathy (DCM) is a major cause of systolic heart failure and therefore a major public health issue.

Purpose

Our objective was to better understand the genetic bases of dilated cardiomyopathy.

Methods

We conducted a 1000G based genome-wide association study for 9,152,885 SNPs on 2,719 sporadic DCM cases and 4,440 controls of European origin followed by a replication step. We then sought for the most likely culprit genes at the new replicated loci through a dedicated strategy including in silico data mining (including tissue specific gene expressions, expression and methylation quantitative trait loci) as well as functional 4C-sequencing analysis on iPSC-derived cardiomyocytes (Fig. 1).

Results

We identified two new DCM loci, on chromosome 3p25.1 (lead SNP rs62232870, p=8.7×10−11 and 7.7×10−4 in the discovery and replication steps, respectively) and chromosome 22q11.23 (lead SNP rs7284877, P=3.3×10−8 and 1.4×10−3, respectively), while confirming two previously identified ones, BAG3 and HSPB7. A Genetic Risk Score was built from the number of risk allele at these four loci and revealed a 27% increased risk of DCM for individuals with 8 risk alleles compared to individuals with 5 risk alleles (median of the referral population). At chr3p25, our selection strategy pinpointed SLC6A6 as the most likely culprit gene. SLC6A6 encodes a taurine transporter whose involvement in myocardial dysfunction and DCM is supported by numerous observations in humans and animals. At the 22q11.23 locus, the same strategy strongly suggested SMARCB1 as the best candidate gene.

Conclusion

This study provides new insights in the genetic architecture of DCM and sheds light on novel biological pathways underlying heart failure, with the potential for a therapeutic perspective especially through taurine modulation.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

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Vol 13 - N° 1

P. 35-36 - janvier 2021 Retour au numéro
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  • FACE: Phenotyping analysis of chronic heart failure (CHF) patients with sleep disordered breathing (SDB) indicated for adaptive servoventilation (ASV): 2-year follow-up results
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