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Inhibition of ?-glucosidase overcomes gastric cancer chemoresistance through inducing lysosomal dysfunction - 16/01/21

Doi : 10.1016/j.clinre.2020.04.020 
Zheng Li a, 1, Dongqiang Xu a, 1, Xudong Tong a, , Changxing Shan b
a Department of Gastroenterology, Xiangyang Central Hospital, Affiliated Hospital of Hubei University of Arts and Science, Jingzhou Street 39, Xiangyang 441021, China 
b Department of General Surgery, Xiangyang Central Hospital, Affiliated Hospital of Hubei University of Arts and Science, Xiangyang, China 

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Highlights

GBA1 is activated in gastric cancer cell response to chemotherapy.
GBA1 inhibition sensitizes gastric cancer cell to chemotherapy.
GBA1 inhibition suppresses growth and survival but not migration in gastric cancer.
GBA1 inhibition induces lysosomal dysfunction in gastric cancer cells.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Objective

The clinical management of gastric cancer still remains challenge due to its poor response to chemotherapy. Better understanding the underlying mechanisms is required for the identification of more comprehensive therapies to overcome chemoresistance in gastric cancer.

Materials and methods

GBA1 level was systematically analyzed in gastric cancer patients before and after chemotherapy, and gastric cancer cells exposed to long-term chemo agent's treatment. The roles of GBA1 and its downstream mechanisms were investigated using pharmacological and genetic approaches.

Results

We observed the time-dependent upregulation of GBA1 expression and enzyme activity in multiple gastric cancer cell lines in response to prolonged exposure of 5-FU. It is noted that this phenomenon was also observed in gastric cancer patients after chemotherapy. Interestingly, no significant differences on GBA1 expression were detected between normal and malignant gastric tissues. These suggest that the predominant role of GBA1 is in the development of gastric cancer chemoresistance rather than tumorigenesis. Functional analysis demonstrated that GBA1 inhibition suppressed gastric cancer growth and survival without affecting migration, and augmented 5-FU's efficacy. Consistently, GBA1 inhibition was active against 5-FU-resistant gastric cancer cells. Mechanism studies showed that GBA1 inhibition led to loss of lysosomal integrity and function in 5-FU-resistant gastric cancer cells.

Conclusions

We are the first to show that inhibition of β-glucosidase (encoded by GBA1) sensitizes gastric cancer to chemotherapy. Our findings demonstrate the therapeutic value of inhibiting GBA1 in gastric cancer, particularly in those who develop chemoresistance.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Gastric cancer, β-glucosidase, GBA, Chemoresistance, Lysosome function


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Vol 45 - N° 1

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