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A comprehensive review on non-clinical methods to study transfer of medication into breast milk – A contribution from the ConcePTION project - 19/02/21

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.111038 
Nina Nauwelaerts a , Neel Deferm a , Anne Smits b, c , Chiara Bernardini d , Bart Lammens e , Peggy Gandia f , Alice Panchaud g, h, Hedvig Nordeng i , Maria Laura Bacci d , Monica Forni d , Domenico Ventrella d , Kristel Van Calsteren j , Anthony DeLise k , Isabelle Huys l , Michele Bouisset-Leonard m , Karel Allegaert c, l, n , Pieter Annaert a,
a KU Leuven Drug Delivery and Disposition Lab, Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, O&N II Herestraat, 49 3000, Leuven, Belgium 
b Neonatal Intensive Care Unit, University Hospitals Leuven, UZ Leuven, Neonatology, Herestraat 49, 3000, Leuven, Belgium 
c Department of Development and Regeneration, KU Leuven, Belgium 
d Department of Veterinary Medical Sciences, University of Bologna, 40064, Ozzano dell'Emilia, BO, Italy 
e BioNotus, Galileilaan 15, 2845, Niel, Belgium 
f Laboratoire de Pharmacocinétique et Toxicologie, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, France 
g Service of Pharmacy Service, Lausanne University Hospital and University of Lausanne, Switzerland 
h Institute of Primary Health Care (BIHAM), University of Bern, Switzerland 
i PharmacoEpidemiology and Drug Safety Research Group, Department of Pharmacy, University of Oslo, PB. 1068 Blindern, 0316, Oslo, Norway 
j UZ Leuven, Gynaecology and Obstetrics, Herestraat 49, 3000, Leuven, Belgium 
k Novartis Pharmaceuticals Corporation, Novartis Institutes for BioMedical Research, One Health Plaza, East Hanover, NJ, 07936, USA 
l KU Leuven, Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy, ON II Herestraat 49 – bus, 521 3000, Leuven, Belgium 
m Novartis Pharma AG, Novartis Institutes for BioMedical Research, Werk Klybeck Postfach, Basel, CH-4002, Switzerland 
n Department of Clinical Pharmacy, Erasmus MC, Rotterdam, the Netherlands 

Corresponding author at: O&N II Herestraat 49-box 921, 3000, Leuven, Belgium.O&N II Herestraat 49-box 921Leuven3000Belgium

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Highlights

Many non-clinical approaches exist to predict medication exposure via breastfeeding.
In vitro cell models are available, but their characterization remains limited.
The use of in vivo animal models requires attention for species-specific differences.
Physiologically-based pharmacokinetic models are promising and rapidly emerging.
The iterative development and validation of a non-clinical platform is ongoing.

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Abstract

Breastfeeding plays a major role in the health and wellbeing of mother and infant. However, information on the safety of maternal medication during breastfeeding is lacking for most medications. This leads to discontinuation of either breastfeeding or maternal therapy, although many medications are likely to be safe. Since human lactation studies are costly and challenging, validated non-clinical methods would offer an attractive alternative. This review gives an extensive overview of the non-clinical methods (in vitro, in vivo and in silico) to study the transfer of maternal medication into the human breast milk, and subsequent neonatal systemic exposure. Several in vitro models are available, but model characterization, including quantitative medication transport data across the in vitro blood-milk barrier, remains rather limited. Furthermore, animal in vivo models have been used successfully in the past. However, these models don’t always mimic human physiology due to species-specific differences. Several efforts have been made to predict medication transfer into the milk based on physicochemical characteristics. However, the role of transporter proteins and several physiological factors (e.g., variable milk lipid content) are not accounted for by these methods. Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modelling offers a mechanism-oriented strategy with bio-relevance. Recently, lactation PBPK models have been reported for some medications, showing at least the feasibility and value of PBPK modelling to predict transfer of medication into the human milk. However, reliable data as input for PBPK models is often missing.

The iterative development of in vitro, animal in vivo and PBPK modelling methods seems to be a promising approach. Human in vitro models will deliver essential data on the transepithelial transport of medication, whereas the combination of animal in vitro and in vivo methods will deliver information to establish accurate in vitro/in vivo extrapolation (IVIVE) algorithms and mechanistic insights. Such a non-clinical platform will be developed and thoroughly evaluated by the Innovative Medicines Initiative ConcePTION.

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Abbreviations : 3R, ADME, AUC, BCRP, BMAA, BME-UV, BMI, Caco-2, EGF, HMECs, HIV, IVIVE, MATE, MDCK II, MEBM, M/P, MRP, MCF-7, OAT, OATP, OCT, P, PAH, PBPK, pMECs, PEPT, pgMECs, P-gp, popPK, RME cells, T, TEA, VP

Keywords : In vitro, In vivo, PBPK, Maternal medication, Breastfeeding, Lactation, Pharmacokinetics, Neonates, Infants, Medication exposure


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