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EF24 induces ferroptosis in osteosarcoma cells through HMOX1 - 19/02/21

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.111202 
Haiyingjie Lin a, 1, Xiaoting Chen b, 1, Chengyong Zhang b, Tingting Yang b, Zhendong Deng b, Yuwei Song c, Lanlan Huang b, Fuxiang Li b, Qingchu Li a, , Shaoqiang Lin b, , Dadi Jin a,
a Department of Orthopedic, The Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, No. 183 Zhongshan Dadao West, 510630, Guangzhou, China 
b Clinical Department of Guangdong Metabolic Disease Research Centre of Integrated Chinese and Western Medicine, The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University, No. 19 Nonglinxia Road, 510000, Guangzhou, China 
c Central Laboratory of The First Affiliated Hospital of Jinan University, No. 613 Huangpu Dadao West, 510630, Guangzhou, China 

Corresponding authors.

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Graphical abstract

Pathway illustration: Model of EF24 induced ferroptosis. EF24 decreased GPX4 (ferroptosis suppressor) via upregulating HO-1 expression to trigger ROS-dependent ferroptosis. Besides, EF24 also upregulated HO-1 expression to release iron to facilitate lipid peroxidation, which in turn promoted ferroptosis.




Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Highlights

EF24 preferred to trigger ferroptosis in human osteogenic sarcoma cells, but not apoptosis, necroptosis or autophagy.
EF24 significantly increased MDA level, ROS level and intracellular iron level.
EF24 upregulated HMOX1 to release iron to promote ferroptosis.
EF24 upregulated HMOX1 to suppress GPX4 expression to induce ferroptosis.

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Abstract

Purpose

EF24, a synthetic analogue of curcumin, was developed as an anti-tumor compound to induce apoptosis, inhibit proliferation and metastasis in various cancers. However, whether EF24 induces ferroptosis in osteosarcoma cells or not, and its underlying mechanism remains largely elusive.

Methods

After EF24 combining with or without other compounds treatments, mRNA expression profiles were proceeded by RNA sequencing. Cytotoxicity was measured by cell counting kit-8 assay. Cell death was quantified by flow cytometer. Gene expression was quantified by real-time PCR. Protein level was detected by western blot. Malonydialdehyde (MDA) level was measured by lipid peroxidation MDA assay kit. Reactive oxygen species (ROS) level was measured by ROS Assay Kit. Ferric ion was measured by Iron Assay kit.

Results

EF24 significantly induced cell death in osteosarcoma cell lines, and this effect was significantly reversed by ferrostatin-1, but not Z-VAD(Ome)-FMK, MRT68921 or necrosulfonamide. EF24 significantly increased MDA level, ROS level and intracellular ferric ion level, these effects were significantly attenuated by ferrostatin-1. EF24 upregulated HMOX1 expression in a dose dependent manner, overexpression of HMOX1 facilitated EF24 to induce ferroptosis in osteosarcoma cell lines. HMOX1 knockdown attenuated EF24-induced cytotoxicity and attenuated EF24-induced inhibition of Glutathione Peroxidase 4 (GPX4) expression.

Conclusion

Our results showed that EF24 upregulated HMOX1 to suppress GPX4 expression to induce ferroptosis by increasing MDA level, ROS level and intracellular ferric ion level. Thus, EF24 might serve as a potential agent for the treatment of HMOX1-positive osteosarcoma patients.

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Keywords : EF24, HMOX1, Ferroptosis, Osteosarcoma


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Vol 136

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