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Synergic effect of combined cyclosporin and melatonin protects the brain against acute ischemic reperfusion injury - 19/02/21

Doi : 10.1016/j.biopha.2021.111266 
Kuan-Hung Chen a , Han-Tan Chai b , Chih-Hung Chen c , Chi-Ruei Huang b, d , John Y. Chiang e, f , Pei‐Hsun Sung b, d, g , Yi-Ching Chu b, d , Hon‐Kan Yip b, d, g, h, i, j,
a Department of Anesthesiology, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital and Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung, Taiwan 
b Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital and Chang Gung University, College of Medicine, Kaohsiung, Taiwan 
c Divisions of General Medicine, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital and Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung, Taiwan 
d Center for Shockwave Medicine and Tissue Engineering, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital Kaohsiung, Taiwan 
e Department of Computer Science and Engineering, National Sun Yat-Sen University, Kaohsiung, Taiwan 
f Department of Healthcare Administration and Medical Informatics, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan 
g Institute for Translational Research in Biomedicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital Kaohsiung, Taiwan 
h Department of Nursing, Asia University Taichung, Taiwan 
i Department of Medical Research, China Medical University Hospital, China Medical University, Taichung, Taiwan 
j Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Xiamen Chang Gung Hospital, Xiamen, Fujian, China 

Corresponding author at: Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital and Chang Gung University College of Medicine, 123, Dapi Road, Niaosung Dist., Kaohsiung city, 83301, Taiwan.Division of CardiologyDepartment of Internal MedicineKaohsiung Chang Gung Memorial Hospital and Chang Gung University College of Medicine123, Dapi RoadNiaosung Dist.Kaohsiung city83301Taiwan

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Abstract

Background

This study tested whether combined cyclosporin-A (CsA) and melatonin (Mel) was superior to either one on protecting the brain against ischemia (occluded left-middle-cerebral-artery for 90-min)-reperfusion (for 14 days) injury.

Methods and results

Neuro-2a cells (N2a) were categorized into groups 1 (N2a), 2 (N2a-IR), 3 (N2a-IR-Mel), 4 (N2a-IR-CsA) and 5 (N2a-IR-CsA-Mel). in vitro results showed the protein expressions of cytosolic-cytochrome-C/mitochondrial-Bax/cleaved-capase-3/NOX-1/NOX-2 and flow-cytometric results of ROS (DCFDA/Mito-SOX) were highest in group 2, lowest in group 1, significantly lower in group 5 than in groups 3/4, but they showed no difference in groups 3/4 (all p < 0.001). Male-adult-SD rats (50) were equally categorized into groups 1 (sham-operated-control), 2 (IR), 3 (IR-CsA/20.0 mg/kg at 0.5/24/48 h intraperitoneally after IR), 4 (IR-Mel/50.0 mg/kg intraperitoneally at 30 min and 30 mg/kg at 6/24/48 h after IR) and 5 (IR-CsA-Mel). The brain-infarct-area (BIA) (at day-3 by TTC-stain) was lowest in group 1, highest in group 2, significantly lower in group 5 than groups 3/4, but it showed no difference between groups 3/4 whereas the brain-infarct-volume (at day 14 by MRI) was similar as BIA except for significantly lower in group 4 than in group 3 (all p < 0.0001). By day 14, microscopic finding showed the numbers of glial+/GFAP+/AQP + cells expressed an identical trend whereas the number of NeuN + cells exhibited an opposite pattern of BIA among the groups (all p < 0.0001). The protein expressions of oxidative-stress (NOX-1/NOX-2/p22phox/oxidized-protein), inflammatory (TNF-α/p-NF-κB/MMP-9), apoptotic (mitochondrial-Bax/caspase-3/PARP) and mitochondrial-damaged (Cyclophilin-D/DRP1/cytosolic-cytochrome-C) biomarkers displayed an identical pattern of BIA among the five groups (all p < 0.0001).

Conclusion

Combined CsA-Mel was superior to either CsA or Mel on protecting the brain against IR injury.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Ischemia-reperfusion, Brain ischemia, Inflammation, Oxidative stress


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Vol 136

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