La palipéridone palmitate (PP) est une formulation intramusculaire (IM) à action prolongée de la palipéridone, un métabolite actif de la rispéridone. Elle est indiquée dans le traitement d’entretien de la schizophrénie chez l’adulte et autorisée en France depuis 2013 pour la forme mensuelle PP1M (Xeplion®) et 2016 pour la forme trimestrielle PP3M (Trevicta®). L’objectif de cette étude était de décrire et caractériser la survenue des effets indésirables graves (EIG) associés au décès et à la mise en jeu du pronostic vital chez les patients traités par PP.

Étude rétrospective descriptive des cas de la Base nationale de pharmacovigilance (BNPV) de décès et mise en jeu du pronostic vital chez les patients traités par PP entre le 01/01/2013 et le 01/01/2020.

Vingt-sept cas, 13 décès et 14 mises en jeu du pronostic vital, ont été recensés chez des patients traités par PP dont 23 cas (11 décès) concernaient PP1M et 4 cas (2 décès) un switch de PP1M par PP3M. Les EIG étaient majoritairement des symptômes cardiorespiratoires (15 patients) : morts subites (n=6) ; arrêts cardiaques sur torsades de pointe (n=2) ; arrêt cardiorespiratoire sur crises convulsives (n=1) ; embolies pulmonaires (n=6). Les autres symptômes observés étaient principalement métaboliques (acidocétoses diabétiques n=3 ; hyponatrémie sévère n=1) digestifs (entérocolite nécrosante n=2 ; nécrose hépatique n=1) et neurologiques (parkinsonisme n=2 ; convulsions n=1). La date d’instauration du traitement était connue dans 23 cas : les symptômes cardiorespiratoires étaient observés précocement après instauration du traitement (11 cas dans les 6 premiers mois) contrairement aux troubles métaboliques (4 cas entre 12 et 21 mois). Les arrêts cardiaques et mort subites survenaient entre j10–14 de la dernière injection pour PP1M et j11–24 pour PP3M. Ils concernaient dans la majorité des cas des patients sans antécédent cardio-vasculaire.

Dans cette série, les EIG de la PP sont semblables à ceux de la palipéridone orale, de la rispéridone orale et injectable à action prolongée. Une série japonaise rapporte 32 cas de décès, après administration mensuelle de PP1M dont 12 morts subites inexpliquées [1Pierce P., Gopal S., Savitz A., Qiu H., Hino T., Busch M., et al. Paliperidone palmitate: Japanese postmarketing mortality results in patients with schizophrenia Curr Med Res Opin 2016 ;  32 (10) : 1671-1679 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les concentrations toxiques à la PP sont décrites dès 120μg/L [2Schulz M., Iwersen-Bergmann S., Andresen H., Schmoldt A. Therapeutic and toxic blood concentrations of nearly 1000 drugs and other xenobiotics Crit Care 2012 ;  16 (4) : R136

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ravenstijn et al. ont montré une grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle des formes IM trimestrielles concernant le Tmax, la Cmax, et la demi-vie d’élimination pouvant être à l’origine de concentrations élevées toxiques (jusqu’à 416μg/L) [3Ravenstijn P., Remmerie B., Savitz A., Samtani M.N., Nuamah I., Chang C.-T., et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of paliperidone palmitate 3-month formulation in patients with schizophrenia: a phase-1, single-dose, randomized, open-label study J Clin Pharmacol 2016 ;  56 (3) : 330-339 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les arrêts cardiaques et morts subites semblent survenir précocement après l’instauration du traitement et dans un délai post-administration compatible avec le pic plasmatique de PP.

Il apparaît nécessaire d’être particulièrement attentif lors l’instauration de PP. D’autres études de suivi thérapeutique des concentrations de palipéridone semblent nécessaires et la documentation des décès par un dosage permettrait de vérifier l’hypothèse d’un possible surdosage en palipéridone dans ces cas.