Une thérapie génique utilisant les vecteurs viraux dérivés du virus adéno-associé (AAV) a récemment été approuvée pour les formes infantiles d’Amyotrophie spinale. Ce résultat ouvre des nouvelles pistes thérapeutiques pour les maladies du motoneurone, comme la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA). Parmi les formes familiales de SLA (SLAf) 20 % sont liées aux mutations dans le gène SOD1 (SLA-SOD1). Ces mutations entrainent une accumulation de la superoxyde dismutase (enzyme produite par le gène SOD1) devenant toxique pour les cellules. L’expansion répétée d’hexanucléotides (ERH) dans le gène C9ORF72 (SLA-C9) est la forme génétique la plus courante de SLAf ; et est aussi responsable de la démence fronto-temporale (DFT). L’ERH G4C2 dans le gène C9ORF72 est pathologique par trois mécanismes : la perte de fonction protéique, la toxicité de l’ARN nucléaire de l’ERH et l’accumulation de répétitions dipeptidiques. L’administration intrathécale répétée d’oligonucléotides antisens (AS) ciblant la SOD1 ou l’ERH du gène C9ORF72 sont en cours d’essais cliniques chez des patients atteints de SLA-SOD1 et SLA-C9. Notre groupe travaille sur des stratégies de thérapie génique pour les SLAf utilisant les vecteurs AAV, ciblant le système nerveux central, associés à la petite particule d’ARN nucléaire U7 pour une expression efficace d’oligonucléotides AS. Pour la SLA-SOD1, nous avons conçu et testé des nouvelles séquences AS induisant une diminution de SOD1 par saut d’exon. Les résultats obtenus chez les souris SOD1G93A ont montré un effet thérapeutique favorable, à la naissance et à l’âge adulte. Des travaux visant l’application clinique de cette approche chez l’homme sont en cours. Pour la SLA-C9 nous appliquons une stratégie similaire, sur cellules dérivées de patients, dans lesquelles nous avons observé une réduction efficace de l’ERH ainsi qu’une protection de l’expression protéique de C9ORF72. Les résultats de cette étude serviront de prélude aux études précliniques pour les patients atteints de SLA, DFT et SLA/DFT.