Les syndromes parkinsoniens précoces sont définis par la survenue avant 40 ans d’une dégénérescence de la substantia nigra (SN). L’exploration exhaustive des causes génétiques connues ne permet un diagnostic que dans 25 % des cas.

Identifier de nouvelles causes génétiques de syndrome parkinsonien précoce en utilisant le séquençage de l’exome.

Nous avons analysé en exome 10 patients présentant un syndrome parkinsonien débutant avant 40 ans sans cause génétique identifiée par séquençage d’un panel de 127 gènes de mouvements anormaux/syndromes parkinsoniens. Afin de pouvoir valider les gènes candidats isolés en identifiant d’autres patients présentant un phénotype compatible (syndrome parkinsonien précoce) et porteurs de mutations similaires, nous avons eu secondairement recours à la plateforme bioinformatique Genematcher.

Nous avons pu valider 2 gènes candidats isolés en exome chez 2 cas, NR4A2 et PPP2R5D, en identifiant 3 patients supplémentaires sur Genematcher. Le syndrome parkinsonien dopasensible était précédé par une déficience intellectuelle dans tous les cas. Les mutations isolées dans NR4A2 (2 cas) étaient 2 mutations frameshift de novo. La mutation récurrente de novo p.E200K dans PPP2R5D fut identifiée chez 3 patients. L’analyse pathologique de la SN objectiva une perte neuronale avec gliose sans corps de Lewy pour l’un d’eux.

NR4A2 est un facteur de transcription impliqué dans la promotion de la survie des neurones de la SN et PPP2R5D une phosphatase impliquée dans le métabolisme de la protéine Tau. Nos résultats suggèrent une implication des voix moléculaires associées à ces gènes dans les syndromes parkinsoniens précoces. Le mode de transmission de novo pourrait expliquer une partie des causes génétiques manquantes responsables de ce phénotype.

Les mutations de novo dans NR4A2 et PPP2R5D sont deux nouvelles causes génétiques de syndrome parkinsonien précoce associé à une déficience intellectuelle légère et à une très bonne dopasensibilité.