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Suivi thérapeutique pharmacologique du méthotrexate à haute dose - 04/05/21

[90-45-0080-A]  - Doi : 10.1016/S2211-9698(21)43174-2 
B. Royer a, e, S. Bouchet b, f, L. Goldwirt c, J.-B. Woillard d, P. Marquet d,
a Laboratoire de pharmacologie clinique et toxicologie, CHU de Besançon, 25030 Besançon cedex, France 
b Laboratoire de pharmacologie clinique et toxicologie, CHU de Bordeaux, 33076 Bordeaux cedex, France 
c Inserm, Laboratoire de pharmacologie, Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Faculté de médecine, U976 Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France 
d Service de pharmacologie, toxicologie et pharmacovigilance, CHU de Limoges, Limoges, France 
e Inserm, UMR1098, 25020 Besançon cedex, France 
f Inserm U1219 / Université de Bordeaux, Bordeaux, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Le méthotrexate administré à haute dose (MTX-HD) est indiqué essentiellement pour les leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (LAL), les lymphomes malins non hodgkiniens et les ostéosarcomes. Le MTX est un antimétabolite, inhibiteur compétitif de la dihydrofolate réductase (DHFR), empêchant ainsi la production d'acide tétrahydrofolique (THF), cofacteur indispensable de nombreuses réactions biochimiques de la synthèse des acides nucléiques. C'est un cytostatique actif sur les cellules à prolifération rapide, cellules cancéreuses ou cellules normales de l'épithélium digestif et de la moelle osseuse. Après pénétration dans les cellules, le MTX subit une polyglutamation ; ses polyglutamates sont pharmacologiquement actifs et peuvent perdurer dans la cellule jusqu'à plusieurs semaines. Le MTX est essentiellement éliminé par les reins sous forme inchangée, impliquant des étapes de sécrétion et réabsorption tubulaire impliquées dans les interactions médicamenteuses. L'efficacité du MTX-HD est concentration-dépendante et temps-dépendante. L'ajustement individuel de posologie pour assurer une exposition suffisante a montré un résultat clinique supérieur à la dose standard dans un essai randomisé. La solubilité du MTX et de son métabolite hydroxylé, le 7-OH MTX, est fortement réduite à pH acide, ce qui peut entraîner leur précipitation dans les tubules rénaux et une insuffisance rénale aiguë. Elle est prévenue par une hyperhydratation et une alcalinisation des urines. Les autres effets indésirables du MTX sont dus à son mécanisme d'action et sont prévenus par l'administration d'acide folinique, mais celle-ci peut réduire l'efficacité thérapeutique. Elle est donc différée de 24 à 36 h, puis interrompue dès que la concentration plasmatique de MTX est inférieure aux seuils toxiques admis. Le MTX présente une forte variabilité pharmacocinétique interindividuelle, d'origines multiples. La mesure des concentrations plasmatiques de MTX permet d'ajuster les doses d'acide folinique. Des modèles de pharmacocinétique de population sont parfois utilisés pour prévoir la date et l'heure d'arrêt de l'acide folinique et améliorer ainsi la balance bénéfice-risque du traitement. Le seuil décisionnel pour l'arrêt d'administration de l'acide folinique est une concentration plasmatique de MTX inférieure à 0,15-0,2 μM, chez l'enfant comme chez l'adulte jeune. Les concentrations plasmatiques de MTX sont mesurées dans le plasma à 24 h, 48 h et/ou 72 h après le début de la perfusion, selon le schéma thérapeutique. Le sang doit être recueilli dans un tube en verre sans séparateur et acheminé en moins de 2 jours à température ambiante. Des techniques séparatives (HPLC) ou des immunoessais peuvent être employés indifféremment, sauf dans le cas d'un traitement antidotique par la carboxypeptidase (glucarpidase, voraxaze) utilisée en cas de surdosage de MTX, qui produit le DAMPA, produit de clivage qui interfère avec le dosage du MTX par les immunoessais.

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Mots-clés : Méthotrexate, MTX, Suivi thérapeutique pharmacologique, Acide folinique, Insuffisance rénale aiguë


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