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New advances in Amyotrophic Lateral Sclerosis genetics: Towards gene therapy opportunities for familial and young cases - 15/05/21

Doi : 10.1016/j.neurol.2021.01.008 
M.-D.-M. Amador a, b , F. Muratet a , E. Teyssou a , S. Boillée a , S. Millecamps a,
a Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, Inserm U1127, CNRS UMR7225, Sorbonne Université, UPMC Univ Paris 6 UMRS1127, 75013 Paris, France 
b Département de Neurologie, Assistance Publique Hôpitaux de Paris (APHP), Centre de référence SLA Île de France, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France 

Corresponding author at: Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM), INSERM U1127, CNRS UMR7225, Sorbonne Université, UPMC Univ Paris 6 UMRS1127, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83, bd de l’Hôpital, CS21414, 75646 Paris Cedex, France.Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM), INSERM U1127, CNRS UMR7225, Sorbonne Université, UPMC Univ Paris 6 UMRS1127, Hôpital Pitié-Salpêtrière47-83, bd de l’Hôpital, CS21414Paris Cedex75646France

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Highlights

Despite recent genetic discoveries, some FALS remain genetically not elucidated.
ALS genetic overlap with other diseases should be consider in familial history.
Due to novel gene therapy opportunities, genetic screening applies also to SALS.
Rare ALS genes recently identified have been implicated in 3 main cellular pathways.
Increasing number of VUS routinely identified require appropriate screening tools.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Due to novel gene therapy opportunities, genetic screening is no longer restricted to familial cases of ALS (FALS) cases but also aplies to the sporadic populations (SALS). Screening of four main genes (C9orf72, SOD1, TARDBP and FUS) identified the causes in 15% of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) patients (two third of the familial cases and 8% of the sporadic ones) but their respective contribution to ALS phenotype varies according the age of disease onset. The genetic overlap between ALS and other diseases is expanding and includes frontotemporal dementia, Paget's Disease of Bone, myopathy for adult cases, HSP and CMT for young cases highlighing the importance of retrieving the exhaustive familial history for each indivdual with ALS. Incomplete disease penetrance, diversity of the possible phenotypes, as well as the lack of confidence concerning the pathogenicity of most identified variants and/or possible oligogenic inheritance are burdens of ALS genetic counseling to be delivered to patients and at risk individuals. The multitude of rare ALS genetic causes identifed seems to converge to similar cellular pathways leading to inapropriate response to stress emphacising new potential therapeutic options for the disease.

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Keywords : Motor neuron diseases, Frontotemporal dementia, Inclusion body myopathy, Paget's disease of bone, Pathogenic mutation

Abbreviations : ALS, CMT, DDR, ERAD, FALS, FTD, HSP, IBMPFD, PDB, SALS, SMA, VUS, WES, WGS


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Vol 177 - N° 5

P. 524-535 - mai 2021 Retour au numéro
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