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Extrapolation bayésienne de la préclinique à la clinique - 22/05/21

Doi : 10.1016/j.respe.2021.04.018 
S. Boulet a, , M. Ursino b, R. Michelet c, C. Kloft c, E. Comets d, e, S. Zohar a
a Inserm, UMRS1138, équipe 22, centre de recherche des Cordeliers, Paris, France 
b Assistance publique–Hôpitaux de Paris, F-CRIN PARTNERS Platform, Paris, France 
c Freie Universitaet Berlin, Institute of Pharmacy, Department of Clinical Pharmacy and Biochemistry, Berlin, Allemagne 
d Inserm, UMRS 1137, équipe 4, IAME, Paris, France 
e Inserm, CIC 1414, Rennes, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Au cours des premières phases de développement d’un médicament, sa toxicité et ses mécanismes d’action sont explorés dans le cadre d’études précliniques, ce qui permet la construction de modèles pharmacodynamiques. Ces modèles peuvent ensuite être utilisés pour proposer un intervalle de doses susceptibles d’être efficaces et peu toxiques chez l’Homme. Enrichir ces modèles avec d’autres sources d’information (données expertes élicitées, données d’expériences précédentes ou données sur des molécules similaires) peut s’avérer particulièrement intéressant. Nous proposons une approche bayésienne d’extrapolation de la préclinique à la clinique permettant de prendre en compte toutes les sources d’information extérieures (données, articles publiés, etc.).

Méthodes

Notre travail s’inspire d’un exemple réel en oncologie, l’inhibition de la signalisation du TGF-bêta pour bloquer la croissance des tumeurs. Nous considérons plusieurs expériences PK/PD in vivo issues de la littérature. Des modèles bayésiens sont utilisés pour modéliser le lien dose–résultat (substitut PD de l’efficacité ou de la toxicité) avec des lois de mélange construites à partir des données expertes élicitées, des données des expériences précédentes et des données provenant de molécules similaires, comme distributions a priori. Les doses maximales tolérées déterminées durant les essais de phases I et II jouent le rôle de données expertes élicitées. Par la suite, chacune des distributions a posteriori résultantes de ces analyses est utilisée pour transférer l’information via une extrapolation afin d’obtenir une distribution de doses chez l’Homme. L’intervalle de doses final recommandé pour les premières études chez l’humain est ensuite déduit de ces distributions.

Résultats

Une étude de simulation intensive est menée. En comparaison avec les méthodes habituelles qui utilisent uniquement la dose estimée lors des études précliniques dans l’extrapolation, nos simulations suggèrent que l’utilisation de toute l’information externe disponible permet d’obtenir un meilleur intervalle de doses (en termes d’efficacité et de toxicité) pour les premières études cliniques chez l’Homme.

Conclusion

L’utilisation de l’approche bayésienne proposée, qui incorpore toute l’information extérieure disponible, permet une meilleure sélection de doses pour les essais chez l’humain, en réduisant probablement le taux d’échecs des essais dus à une mauvaise sélection de l’ensemble de doses.

Ce travail a été réalisé dans le cadre du projet FAIR financé par le programme européen d’innovation et de la recherche Horizon 2020 (financement no 847786).

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Approche bayésienne, Élicitation experte, Extrapolation de la préclinique à la clinique, Distributions a priori


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Vol 69 - N° S1

P. S13 - juin 2021 Retour au numéro
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  • E. Gérard, S. Zoha, M. Ursino, M. Rivière

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