La majorité des essais de phase I en oncologie cherche à déterminer la dose maximale tolérée (MTD) définie comme la dose la plus élevée qui ne dépasse pas une certaine cible de probabilité de toxicité dose-limitante (DLT). La DLT est une toxicité binaire définie à partir de l’occurrence de plusieurs types de toxicité ayant des grades variés. L’évaluation de différents régimes de dose, définis comme la combinaison du plan d’administration (fréquence et mode) et de la dose par administration, peut permettre de réduire le risque de certains types de DLT. Dans un essai de phase I (NCT03594955), des régimes de dose complexes, constitués de plusieurs administrations de doses croissantes jusqu’à une dose fixée, ont été mis en place afin de réduire le risque d’un certain type de DLT : le syndrome de libération de cytokines (cytokine release syndrome, CRS). Or, l’effet de ces régimes de dose sur les autres toxicités (DLT_o) est inconnu. L’objectif de ce travail est de proposer une méthode Bayésienne afin d’évaluer le régime de dose maximal toléré (MTD-régime). La DLT est modélisée comme une variable bivariée binaire afin de différentier la CRS des DLT_o. Cette méthode a été développée afin d’être appliquée à la fin de l’essai, quand toutes les données ont été collectées.

La CRS, pouvant être liée avec un critère pharmacodynamique, est modélisée avec le régime de dose en incorporant de la modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique. La DLTo est modélisée avec le régime de dose à l’aide d’un modèle Bayésien cumulatif. Enfin, nous modélisons la distribution jointe de la DLT à partir des modèles précédents sur chaque type de toxicité. Nous considérons trois approches pour la modélisation jointe. La première approche suppose que les deux types de toxicité sont indépendants. Pour la seconde approche, nous supposons que les deux toxicités sont associées et modélisons la loi jointe via un modèle de copule. Enfin, pour la troisième approche, nous supposons également un lien entre les deux types de toxicités et modélisons la distribution jointe via un modèle conditionnel.

Nous avons étudié les performances de nos méthodes à l’aide d’une étude de simulation. Nos approches améliorent les proportions de sélection du MTD-régime dans la plupart des scénarios par rapport à la recommandation de la méthode de dose-escalade utilisée au cours de l’essai (continual reassessment method) avec une différence de 6,9 % à 11,5 %. Nos méthodes peuvent également prédire la probabilité de DLT de nouveaux régimes de dose qui n’ont pas été testés au cours de l’étude mais qui pourraient être étudiés au cours des étapes futures de l’essai.

Nous avons proposé un modèle joint afin d’évaluer l’effet de régimes de dose sur deux types de toxicité. Un type de toxicité (la CRS) peut être lié à un critère pharmacodynamique, alors qu’aucune hypothèse pharmacocinétique ou pharmacodynamique ne peut être établie a priori sur les autres toxicités. Nous avons montré que modéliser la DLT avec le régime de dose à l’aide d’une approche jointe incorporant partiellement l’information pharmacocinétique et pharmacodynamique permet d’améliorer les performances de sélection du MTD-régime.