Plusieurs études récentes visant à démontrer l’efficacité d’un traitement utilisant le système immunitaire des patients pour lutter contre le cancer versus un traitement de référence, ont illustré les difficultés des méthodes classiques à mettre en évidence des différences réelles en termes de survie globale ou survie sans progression, survenant le plus souvent après une période de latence.

Différentes stratégies ont été recommandées dans la littérature pour préserver la puissance des tests dans les essais en immuno-oncologie, tels que la classe F-H de tests de log-rang pondérés, la méthode de comparaison de délais de survie médians restreints (RMST). Plus récemment Xu et al. (2017, 2018) ont proposé un test de log-rang (PW-Logrank) pondéré par une fonction en escalier w(t)=I(t>t*) où t* désigne un temps fixé à l’avance (PW-Logrank) ou suivant une distribution aléatoire donnée (GPW-Logrank) au-delà duquel le traitement devient efficace. Nous proposons une stratégie de test basée sur la plus large déviation de la statistique PW-Logrank observée en faisant varier le temps t*, t*=t1, t2, …, td où (t1,t2, …, td) désigne la séquence ordonnée des différents temps de décès. Les performances de l’ensemble de ces méthodes sont évaluées par des simulations numériques et illustrées à partir des résultats de deux essais de Phase III publiés dans la littérature récente : PACIFIC Trial (NCT0125461) et Keynote-045 Trial (NCT02256436).

L’ensemble de ces résultats confirment le manque de puissance du test de log-rang standard. La stratégie basée sur la plus large déviation observée par la statistique de Xu (PW-logrank) permet de contrôler l’erreur de type I, de préserver la puissance y compris en l’absence d’un effet retardé du traitement. Elle permet de s’affranchir du choix d’un seuil t* ou de la sélection d’une distribution aléatoire de t*. À l’opposé, les performances des méthodes PW-Logrank et GPW-Logrank restent sensibles aux mauvais choix d’un seuil t* ou d’une distribution aléatoire de t*.

Afin de préserver les chances de mettre en évidence un bénéfice réel, il est indispensable de considérer l’éventualité de différences tardives lors de la planification et l’analyse des essais comparatifs en immuno-oncologie. La stratégie proposée, basée sur la valeur extrême d’un processus, permet de s’affranchir du choix d’un seuil fixe ou d’une distribution aléatoire et de préserver ainsi les chances de mettre en évidence un effet retardé. Des études numériques permettent de déterminer la taille nécessaire de l’étude. Enfin, nous discuterons les extensions possibles (ajustement sur les facteurs de randomisation, prise en compte de risques compétitifs).